DIASI-MET 50MG/1000MG

CHỈ ĐỊNH

Điều trị đái tháo đường type 2 ở người lớn:

Được dùng như liệu pháp ban đầu để cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân không kiểm soát tốt được đường huyết với chế độ ăn kiêng và vận động thể lực;

DIASI-MET 50mg /1000mg được dùng như liệu pháp hỗ trợ chế độ ăn kiêng và vận động thể lực để cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đang dùng metformin hoặc sitagliptin đơn trị liệu hoặc bệnh nhân đã dùng liệu pháp kết hợp sitagliptin với metformin nhưng chưa kiểm soát được đường huyết thích đáng.

DIASI-MET 50mg /1000mg được dùng trong trị liệu kết hợp 3 thuốc với sulfonylurea, như là liệu pháp hỗ trợ chế độ ăn kiêng và vận động thể lực ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa kiểm soát thích đáng đường huyết với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc sau đây: metformin, sitagliptin hoặc sulfonylurea.

DIASI-MET 50mg /1000mg được dùng trong trị liệu kết hợp 3 thuốc với chất chủ vận PPARγ (nhóm thuốc thiazolidinediones) như là liệu pháp hỗ trợ chế độ ăn kiêng hoặc vận động thể lực ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa kiểm soát thích đáng đường huyết với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc sau đây: metformin, sitagliptin hoặc chất chủ vận PPARγ.

DIASI-MET 50mg /1000mg được dùng trong liệu pháp kết hợp với insulin, như là liệu pháp hỗ trợ chế độ ăn kiêng và vận động thể lực để cải thiện kiểm soát đường huyết khi liệu đơn định của insulin và metformin đơn thuần chưa kiểm soát đường huyết thích đáng..

CHỐNG CHỈ ĐỊNH:

Mẫn cảm với bất kỳ thành phần của thuốc
Bệnh thận hoặc rối loạn chức năng thận (gợi ý qua creatinin huyết thanh nam > 1,5mg/dL, nữ > 1,4mg/dL) hoặc hệ số thanh thải creatinin bất thường có thể do bệnh lý truỵ tim mạch (sốc), nhồi máu cơ tim và nhiễm trùng huyết
Nhiễm acid do chuyển hoá cấp tính hoặc mãn tính, bao gồm nhiệm acid ceton do đái tháo đường, có hoặc không có hôn mê
Bệnh lý cấp hoặc mãn tính có thể làm giảm oxy mô như: suy tim, suy hô hấp, đang bị nhồi máu cơ tim, shock
Suy gan, ngộ độc rượu cấp, nghiện rượu
Phụ nữ đang cho con bú
Nên ngưng Diasi-Met 50mg/1000mg tạm thời ở bệnh nhân được chụp Xquang có tiêm tĩnh mạch chất cản quang gắn iode phóng xạ vì sử dụng các chất như thế có thể gây thay đổi chức năng thận cấp tính

CÁCH DÙNG

2 lần mỗi ngày trong bữa ăn để giảm tác dụng có hại trên đường tiêu hoá liên quan đến metformin

LIỀU DÙNG

Cá thể hoá liều điều trị dựa trên cơ sở phác đồ của bệnh nhân. Khuyến cáo liều tối đa là 100mg sitagliptin/ ngày
Người lớn có chức năng thận bình thường (GFR >=90ml/phút) (lưu ý: tất cả các bệnh nhân nên tiếp tục chế độ ăn kiêng được khuyến nghị với sự phân bố đầy đủ lượng carbohydrate trong ngày):
Với những bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết thích đáng khi dùng đơn trị liệu metformin ở liều tối đa dung nạp được: liều khởi đầu thông thường nên là sitagliptin 50mg x 2 lần/ngày cộng với liều metformin đang được dùng
Với bệnh nhân chuyển từ phác đồ dùng chung sitagliptin và metformin: nên bắt đầu dùng Diasi-Met 50mg/1000mg với liều sitagliptin và metformin đã được dùng
Với bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết một cách thích đáng khi điều trị kết hợp kép với liều metformin và sulfonylurea tối đa dung nạp được: liều sitagliptin nên cung cấp là 50mg x 2 lần/ ngày và 1 liều metformin tương tự như liều đã dùng. Khi Diasi-Met 50mg/1000mg được sử dụng kết hợp với sulfonylurea. có thể yêu cầu giảm liều sulfonylurea để giảm nguy cơ hạ đường huyết
Với bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết thích đáng khi điều trị kết hợp kép với liều metformin tối đa dung nạp được với một chất chủ vận PPAR-γ: liều sitagliptin nên cung cấp là 50mg x 2 lần/ ngày và 1 liều metformin tương tự như liều đã dùng
Với những bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết thích đáng khi điều trị kết hợp kép insulin và liều metformin tối đa cung cấp được: liều sitagliptin nên cung cấp là 50mg x 2 lần/ ngày và 1 liều metformin tương tự như liều đã dùng. Khi Diasi-Met 50mg/1000mg được sử dụng kết hợp với insulin. có thể yêu cầu giảm liều insulin để giảm nguy cơ hạ đường huyết
Bệnh nhân đặc biệt:
Suy thận: không cần chỉnh liều với GFR >=60ml/phút. GFR nên được đánh giá trước khi điều trị và đánh giá hằng năm. Với bệnh nhân GFR <= 60ml/phút, các yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm acid lactic nên được xem xét trước khi xem xét bắt đầu sử dụng metformin. Nếu không có liều phù hợp của dạng kết hợp, nên sử dụng các chế phẩm đơn thành phần. Liều tối đa của metformin nên được chia thành 2-3 lần/ngày
+GFR (ml/phút) từ 60-89: Metformin tối đa 3000mg/ngày. Liều Sitagliptin tối đa 100mg/ngày
+GFR (ml/phút) từ 45-59: Metformin tối đa 2000mg/ngày và liều khởi đầu nhiều nhất bằng một nữa liều tối đa. Liều Sitagliptin tối đa 100mg/ngày.
+GFR (ml/phút) từ 30-44: Metformin tối đa 1000mg/ngày và liều khởi đầu nhiều nhất bằng một nữa liều tối đa. Liều Sitagliptin tối đa 50mg/ngày.
+GFR (ml/phút) < 30: chống chỉ định Metformin. Liều Sitagliptin tối đa 25mg/ngày
Suy gan: Diasi-Met 50mg/ 1000mg không được dùng cho bệnh nhân suy gan
Người già: Thận trọng cho người già. Nên kiểm tra đều đặn chức năng thận ở người già để phòng ngừa khả năng nhiễm acid lactic liên quan đến metformin
Trẻ em: không nên dùng Diasi-Met 50mg/1000mg cho trẻ em từ 10 – 17 tuổi vì không đủ hiệu quả. Diasi-Met 50mg/1000mg chưa được nghiên cứu ở bệnh nhi dưới 10 tuổi

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN (ADR):

Giảm tiểu cầu, phản ứng quá mẫn, hạ đường huyết, mơ màng, bệnh phổi kẽ, tiêu chảy, buồn nôn, đầy hơi, táo bón, đau vùng thượng vị, nôn mửa, viêm tuỵ cấp, ngứa, phù mạch, phát ban, mày đay, viêm mao mạch, các bệnh lý gây tróc da, hội chứng Steve-Johnson, bọng nước dạng pemphigus, đau khớp, đau cơ, đau các chi, đau lưng, bệnh khớp, suy giảm chức năng thận, suy thận cấp (bảng mức độ hiếm gặp trong hướng dẫn sử dụng)
Tác dụng phụ khi kết hợp với các thuốc khác: hạ đường huyết (tần suất rất thường gặp khi kết hợp với sulfonylurea hoặc insulin), táo bón (thường gặp khi kết hợp với sulfonylurea), phù ngoại biên ( thường gặp khi kết hợp với pioglitazone), đau đầu (ít gặp khi dùng với insulin)

THẬN TRỌNG

Không dùng Diasi-Met 50mg/1000mg cho bệnh nhân đái tháo đường type 1 hoặc điều trị nhiễm ceton do đái tháo đường
Viêm tuỵ: Sử dụng chất ức chế DPP-4 có liên quan đến nguy cơ phát triển viêm tuỵ cấp tính. Nếu nghi ngờ viêm tuỵ, nên ngừng dùng Diasi-Met 50mg/1000mg và các sản phẩm thuốc khác có khả năng bị nghi ngờ
Nhiễm acid lactic: thận trọng khi có các dấu hiệu mất nước (nôn nhiều, tiêu chảy, sốt, giảm lượng nước uống vào), hoặc khi sử dụng đồng thời các sản phẩm thuốc có thể làm suy giảm chức năng thận cấp tính (thuốc hạ huyết áp, thuốc lợi tiểu, NSAIDs). Những trường hợp này nên cẩn trọng khi sử dụng metformin và cần có tư vấn từ bác sĩ
Chức năng thận: nên kiểm tra đều đặn chức năng thận. Diasi-Met chống chỉ định với các bệnh nhân có GFR < 30ml/phút và nên tạm ngừng sử dụng trong những tình trạng có thể làm thay đổi chức năng thận
Hạ đường huyết: bệnh nhân dùng Diasi-Met 50mg/1000mg kết hợp với sulfonylurea hoặc với insulin có thể có nguy cơ hạ đường huyết. Do đó, để giảm nguy cơ hạ đường huyết do sulfonylurea hoặc insulin, có thể xem xét giảm liều sulfonylurea hoặc insulin
Phản ứng quá mẫn: đã có các báo cáo lưu hành về phản ứng quá mẫn nghiêm trọng ở bệnh nhân dùng sitagliptin, một thành phần của thuốc. Các phản ứng này bao gồm phản ứng phản vệ, phù mạch và các bệnh lý về da kể cả hội chứng Steve-Johnson. Vì các phản ứng này được báo cáo tự nguyện từ dân số chưa biết rõ cỡ máu, nên thường không thể chắc chắn tần suất hoặc xác lập mối quan hệ nhân quả với việc sử dụng thuốc. Các phản ứng này xuất hiện trong 3 tháng đầu điều trị với sitagliptin, với vài báo cáo xảy ra ở liều đầu tiên. Nếu nghi ngờ có phản ứng quá mẫn phải ngưng dùng thuốc ngay, đánh giá các nguyên nhân tiềm năng khác và dùng trị liệu đái tháo đường thay thế
Bọng nước dạng pemphigus: nên ngưng dùng Diasi-Met 50mg/1000mg khi có triệu chứng này
Phẫu thuật: vì Diasi-Met 50mg/1000mg chứa metformin.HCl nên tạm ngưng dùng thuốc tạm thời trước 48h khi bắt đầu tiến hành bất kỳ phẫu thuật (ngoại trừ các thủ thuật nhỏ không kèm theo hạn chế thu nạp nước và thức ăn) và chỉ dùng trở lại khi bệnh nhân có thể ăn, uống qua đường miệng và chức năng thận được đánh giá bình thường
Chụp Xquang có tiêm chất cản quang gắn iode phóng xạ: nên tạm thời ngưng Diasi-Met 50mg/1000mg ngay lúc chụp hoặc trước khi tiến hành chụp cho đến khi 48h sau khi chụp và chỉ dùng lại thuốc sau khi đánh giá chức năng thận bình thường do việc này có thể dẫn đến thay đổi chức năng thận cấp tính và thường liên kết đến nhiễm acid lactic ở các bệnh nhân sử dụng metformin
Thay đổi tình trạng lâm sàng của bệnh nhân đã kiểm soát tốt bệnh đái tháo đường type 2 trước đây: nếu bệnh nhân đái tháo đường type 2 trước đây được kiểm soát Diasi-Met 50mg/1000mg lại có kết quả xét nghiệm bất thường hoặc có bệnh lý lâm sàng (đặc biệt bệnh không rõ ràng và khó xác định) nên đánh giá ngay để tìm bằng chứng nhiệm acid lactic hoặc nhiễm ceton máu. Phải ngưng thuốc ngay và bắt đầu dùng các biện pháp chữa trị phù hợp khác nếu xảy ra tình trạng toan hoá do một trong hai dạng nhiễm acid này

XỬ TRÍ QUÊN LIỀU

Cần uống liều kế tiếp như liều dùng và cách dùng trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc. Không được dùng gấp đôi liều cho lần quên. Gọi điện cho bác sĩ để nhận được tư vấn

XỬ TRÍ QUÁ LIỀU

Gọi điện cho bác sỹ của bạn khi bạn dùng thuốc quá liều khuyến cáo hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được hỗ trợ
Liên quan đến codein phosphat:
– Triệu chứng: Ức chế thần kinh trung ương bao gồm cả ức chế hô hấp, triệu chứng có thể phát triển nhưng không trầm trọng trừ trường hợp kết hợp với các thuốc ức chế thần kinh trung ương như rượu hoặc dùng quá liều với lượng lớn. Thường gặp nôn, buồn nôn, giãn đồng tử. Hạ huyết áp và nhịp tim nhanh có thể xảy ra nhưng không chắc chắn.
– Xử trí: Phải hồi phục hô hấp bằng cách cung cấp dưỡng khí và hô hấp hỗ trợ có kiểm soát. Xem xét dùng đến than hoạt tính trong trường hợp người lớn dùng quá 350mg mỗi giờ hoặc quá liều 2,5mg/kg (cả trẻ em và người lớn). Chỉ định naloxon trong trường hợp hôn mê hoặc ức chế hô hấp.
Liên quan đến Guaifenesin:
– Triệu chứng cấp tính: Nếu dùng guaifenesin so với liều cao hơn liều điều trị thông thường có thể gây buồn nôn, nôn, khó chịu dạ dày.
– Xử trí: Điều trị triệu chứng và hỗ trợ.
– Mạn tính: Lạm dụng chế phẩm chứa guaifenesin có thể gây sỏi thận

DƯỢC LỰC HỌC

Nhóm trị liệu: thuốc điều trị tiểu đường, phối hợp với thuốc làm giảm glucose máu, mã ATC: A10BD07
Cơ chế tác động:
DIASI-MET 50mg /1000mg (sitagliptin phosphate/mettormin HCI) kết hợp 2 thuốc làm hạ đường huyết với cơ chế bổ sung để làm tăng kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2: sigtagliptin phosphate, một chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) và metformin hydrochloride, một thuốc nhóm biguanide.
Sitagliptin phosphate
Sitagliptin phosphate là một thuốc trị tăng đường huyết đường uống thuộc nhóm ức chế enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), giúp cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bằng cách làm tăng nồng độ của các hormon incretin có hoạt tính. Các hormon incretin, bao gồm, peptide 1 giống glucagon (glucagon-like peptide-1 – GLP-1) và polypeptide kích thích tiết insulin phụ thuộc glucose (glucose-dependent insulinotropic polypeptide – GIP), được bài tiết ở ruột suốt cả ngày và nồng độ tăng để đáp ứng với bữa ăn. Các incretin là thành phần của hệ nội sinh, tham gia vào điều hòa sinh lý tình trạng ổn định glucose nội mô.
Khi nồng độ đường huyết bình thường hoặc tăng, GLP-1 và GIP làm tăng tổng hợp và phóng thích insulin từ tế bào beta tuyến tụy thông qua các qua trình tạo tín hiệu trong tế bào với sự tham gia của AMP vòng. Thử nghiệm với các chất ức chế GLP-1 hoặc DPP-4 trên mô hình động vật bị đái tháo đường týp 2 cho thấy đã cải thiện đáp ứng của tế bào B đối với glucose và đã kích thích sinh tổng hợp và bài tiết insulin. Sự dung nạp glucose ở mô tăng khi nồng độ insulin cao hơn. Hơn nữa, GLP-1 làm giảm tiết glucagon từ tế bào a tuyến tụy. Nồng độ glucagon giảm, cùng với nồng độ insulin cao hơn đã làm giảm sản xuất glucose tại gan, kết quả là làm giảm nồng độ đường huyết. Tác động của GLP-1 và GIP phụ thuộc glucose, nghĩa là khi nồng độ glucose trong máu thấp, GLP-1 sẽ không kích thích tiết insulin và không ức chế tiết glucagon. Cả GLP-1 và GIP đều chỉ tăng kích thích tiết insulin khi nồng độ đường huyết tăng trên mức bình thường.
Hơn nữa, GLP-1 không làm giảm đáp ứng bình thường của glucagon đối với tình trạng hạ đường huyết. Hoạt tính của GLP-1 và GIP bị giới hạn bởi enzyme DPP-4, enzyme này sẽ nhanh chóng thủy phân các hormon incretin thành dạng không hoạt tính. Sitagliptin sẽ ngăn cản sự thủy phân các hormon incretin bởi DPP-4, từ đó làm tăng nồng độ các dạng có hoạt tính của GLP-1 và GIP trong huyết tương. Bằng cách làm tăng nồng độ các incretin có hoạt tính, sitagliptin làm tăng tiết insulin và giảm nồng độ glucagon phụ thuộc glucose, ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bị tăng đường huyết, những thay đổi về nồng độ insulin và glucagon sẽ dẫn đến giảm hemoglobin Alc (HbA1c) và làm giảm nồng độ glucose lúc đói và sau bữa ăn. Cơ chế tác động phụ thuộc glucose của sitagliptin khác với cơ chế tác động của các sulfonylurea, vốn là những chất làm tăng tiết insulin ngay cả khi nồng độ glucose thấp và có thể dẫn đến tụt đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và cả ở người bình thường. Sitagliptin là một chất ức chế mạnh và rất chọn lọc với enzyme DPP-4 mà không ức chế các enzyme liên quan gần như DPP-8 hoặc DPP-9 ở nồng độ trị liệu.
Sitagliptin khác về cấu trúc hóa học và tác dụng dược lý với các chất tương tự GLP-1, insulin, sulphonylureas hoặc meglitinides, biguanide, chất chủ vận thụ thể gamma (PPARy) kích hoạt peroxisome, chất ức chế alpha-glucosidase và chất tương tự amylin.
Trong một nghiên cứu kéo dài hai ngày ở những đối tượng khỏe mạnh, chỉ riêng sitagliptin đã làm tăng nồng độ GLP-1 hoạt động, trong khi metformin một mình làm tăng nồng độ GLP-1 hoạt động và tổng số ở mức tương tự. Sử dụng đồng thời sitagliptin và metformin có tác dụng hiệp đồng đến nồng độ GLP-1 có hoạt tính. Sitagliptin, nhưng không phải metformin, làm tăng nồng độ GIP hoạt động.
Metformin hydrochloride
Metformin là một chất làm hạ đường huyết bằng cách cải thiện độ dung nạp glucose ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, làm giảm cả nồng độ glucose máu cơ bản và sau bữa ăn. Cơ chế tác động của metformin khác với các thuốc uống trị tăng đường huyết khác.
Metformin làm giảm sản xuất glucose tại gan, giảm hấp thu glucose ở ruột và cải thiện độ nhạy cảm vở insulin bằng cách tăng thu nạp và sử dụng glucose ngoại biên. Không giống các sulfonylurea, metformin không gây tụt đường huyết ở cả bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và người bình thường (ngoại trừ trong một số trường hợp đặc biệt, xem THẬN TRỌNG, Metformin hydrochloride) và không gây tăng insulin huyết. Điều trị với metformin, sự tiết insulin vẫn không đổi trong khi nồng độ insulin lúc đói và đáp ứng insulin huyết tương suốt ngày thực tế có thể giảm.
Hiệu quả lâm sàng và độ an toàn:
Sitagliptin phosphate
Nhìn chung, sitagliptin cải thiện kiểm soát đường huyết khi được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu hoặc điều trị kết hợp ở bệnh nhân trưởng thành mắc tiểu đường týp 2.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, sitagliptin đơn trị liệu đã cải thiện việc kiểm soát đường huyết bằng việc giảm đáng kể hemoglobin Alc (HbAl) và glucose lúc đói và sau ăn. Giảm glucose huyết tương lúc đói (FPG) được quan sát thấy sau 3 tuần tính từ thời điểm đầu tiên FPG được đo. Tỷ lệ hạ đường huyết quan sát được ở những bệnh nhân được điều trị bằng sitagliptin tương tự như giả dược. Trọng lượng cơ thể không tăng so với ban đầu khi điều trị bằng sitagliptin. Đã quan sát thấy sự cải thiện đáng kể chức năng tế bào beta, bao gồm chỉ số HOMA-B (mô hình toán học – HOMA-B), tỉ số proinsulin/insulin, và đánh giá đáp ứng của tế bào beta từ xét nghiệm dung nạp bữa ăn với mẫu máu lấy thường xuyên.
Metformin hydroclorid
Ở người, không phụ thuộc vào tác dụng trên đường huyết, metformin có tác dụng tốt trên chuyển hóa lipid. Điều này đã được chứng minh ở liều điều trị trong các nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát, trung hạn hoặc dài hạn: metformin làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần, LDLc và triglycerid. Nghiên cứu ngẫu nhiên theo thời gian (UKPDS) đã chứng minh lợi ích lâu dài của việc kiểm soát tích cực glucose huyết trong bệnh đái tháo đường týp 2. Phân tích kết quả đối với những bệnh nhân thừa cân được điều trị bằng metformin sau khi thất bại với chế độ ăn kiêng đơn thuần đã cho thấy: – Giảm đáng kể nguy cơ tuyệt đối về bất kỳ biến chứng nào liên quan đến bệnh đái tháo đường ở nhóm dùng metformin (29,8 biến cố/1.000 bệnh nhân-năm) so với chế độ ăn kiêng đơn thuần (43,3 biến cố/1.000 bệnh nhân-năm), p = 0,0023, và so với các nhóm dùng kết hợp sulphonylurea và insulin đơn trị liệu (40,1 biến cố/1.000 bệnh nhân-năm), p = 0,0034.
Giảm đáng kể nguy cơ tuyệt đối về tử vong liên quan đến bệnh đái tháo đường: metformin 7,5 biến cố/1.000 bệnh nhân-năm, chế độ ăn kiêng đơn thuần 12,7 biến cố/1.000 bệnh nhân-năm, p = 0,017. – Giảm đáng kể nguy cơ tuyệt đối về tử vong tổng thể: metformin 13,5 biến cố/1.000 bệnh nhân-năm, so với chế độ ăn kiêng đơn thuần 20,6 biến cố/1.000 bệnh nhân-năm (p = 0,011), và so với các nhóm dùng kết hợp sulphonylurea và insulin đơn trị liệu 18,9 biến cố/1.000 bệnh nhân-năm (p =0,021). – Giảm đáng kể nguy cơ tuyệt đối về nhồi máu cơ tim: metformin 11 biến cố/1.000 bệnh nhân-năm, chế độ ăn kiêng đơn thuần 18 biến cố/1.000 bệnh nhân-năm (p = 0,01).
Các nghiên cứu về sitagliptin kết hợp với metformin
Trong một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng với giả dược kéo dài 24 tuần để đánh giá hiệu quả và tính an toàn của việc bổ sung liều sitagliptin 100 mg một lần mỗi ngày vào liều metformin đang điều trị, sitagliptin đã cải thiện đáng kể các thông số đường huyết so với giả dược. Sự thay đổi trọng lượng cơ thể ở bệnh nhân được điều trị bằng sitagliptin so với ban đầu là tương tự với giả dược. Trong nghiên cứu này, có một tỷ lệ tương tự về hạ đường huyết được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng sitagliptin hoặc giả dược.
Trong một nghiên cứu giai thừa có đối chứng với giả dược kéo dài 24 tuần về liệu pháp ban đầu, sitagliptin 50 mg x 2 lần / ngày kết hợp với metformin (500 mg hoặc 1.000 mg x 2 lần / ngày) đã cải thiện đáng kể các thông số đường huyết so với đơn trị liệu. Sự giảm trọng lượng cơ thể khi điều trị phối hợp sitagliptin và metformin là tương tự như khi điều trị với metformin đơn trị liệu hoặc giả dược; không có thay đổi so với ban đầu ở bệnh nhân điều trị sitagliptin đơn trị liệu. Tỷ lệ hạ đường huyết tương tự nhau giữa các nhóm điều trị.
Nghiên cứu sitagliptin kết hợp với metformin và sulphonylurea
Một nghiên cứu có đối chứng với giả dược kéo dài 24 tuần được thiết kế để đánh giá hiệu quả và tính an toàn của sitagliptin (100 mg x 1 lần / ngày) được thêm vào glimepiride (một mình hoặc kết hợp với metformin). Việc bổ sung sitagliptin vào glimepiride và metformin đã cải thiện đáng kể các thông số đường huyết. Bệnh nhân được điều trị bằng sitagliptin có trọng lượng cơ thể tăng khiêm tốn (+1,1 kg) so với những người được dùng giả dược.
Nghiên cứu sitagliptin kết hợp với metformin và chất chủ vận PPARy
Một nghiên cứu có đối chứng với giả dược kéo dài 26 tuần được thiết kế để đánh giá hiệu quả và tính an toàn của sitagliptin (100 mg x 1 lần / ngày) được thêm vào kết hợp của pioglitazone và metformin. Việc bổ sung sitagliptin vào pioglitazone và metformin đã cải thiện đáng kể các thông số đường huyết. Sự thay đổi trọng lượng cơ thể so với ban đầu là tương tự ở bệnh nhân được điều trị bằng sitagliptin so với giả dược. Tỷ lệ hạ đường huyết cũng tương tự ở những bệnh nhân được điều trị bằng sitagliptin hoặc giả dược.
Nghiên cứu sitagliptin kết hợp với metformin và insulin
Một nghiên cứu có đối chứng với giả dược kéo dài 24 tuần được thiết kế để đánh giá hiệu quả và tính an toàn của sitagliptin (100 mg x 1 lần / ngày) được thêm vào insulin (với liều lượng ổn định trong ít nhất 10 tuần) có hoặc không có metformin (ít nhất 1500 mg). Ở những bệnh nhân dùng insulin trộn sẵn, liều trung bình hàng ngày là 70,9 U / ngày. Ở những bệnh nhân dùng insulin không pha sẵn (tác dụng trung gian / tác dụng kéo dài), liều trung bình hàng ngày là 44,3 U / ngày. Dữ liệu từ 73% bệnh nhân đang dùng metformin được trình bày trong Bảng 2. Việc bổ sung sitagliptin vào insulin đã giúp cải thiện đáng kể các thông số đường huyết. Không có sự thay đổi có ý nghĩa nào so với ban đầu về trọng lượng cơ thể ở cả hai nhóm.
Bảng 2: Kết quả HbA1c trong các nghiên cứu điều trị kết hợp có đối chứng với giả dược của sitagliptin và metformin *
(hướng dẫn sử dụng thuốc trang 17)
Tất cả bệnh nhân ở nhóm bệnh nhân được điều trị (phân tích theo ý định điều trị).
* Giá trị trung bình bình phương tối thiểu được điều chỉnh theo tình trạng điều trị hạ đường huyết trước đó và giá trị ban đầu.
*p<0,001 so với giả dược hoặc giả dược + điều trị kết hợp.
% HbAic (%) ở tuần thứ 24.
* HbAı (%) ở tuần 26.
* Giá trị trung bình bình phương tối thiểu được điều chỉnh theo việc sử dụng insulin ở lần thăm khám đầu tiên (trộn sẵn so với không trộn sẵn [tác dụng trung bình hoặc tác dụng kéo dài]), và giá trị ban đầu.
Trong một nghiên cứu kéo dài 52 tuần, so sánh hiệu quả và độ an toàn của việc bổ sung sitagliptin 100 mg x 1 lần / ngày hoặc glipizide (một sulphonylurea) ở những bệnh nhân không kiểm soát được đường huyết bằng metformin đơn trị liệu, sitagliptin và glipizide làm giảm HbAıc tương tự nhau (thay đổi trung bình – 0,7% so với giá trị ban đầu ở tuần thứ 52, với giá trị HbA, ban đầu xấp xỉ 7,5% ở cả hai nhóm). Liều glipizide trung bình được sử dụng trong nhóm so sánh là 10 mg mỗi ngày với khoảng 40% bệnh nhân dùng liều glipizide < 5 mg / ngày trong suốt nghiên cứu. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân trong nhóm sitagliptin ngừng thuốc do kém hiệu quả hơn so với nhóm glipizide. Bệnh nhân được điều trị bằng sitagliptin cho thấy trọng lượng cơ thể giảm trung bình đáng kể so với ban đầu (-1,5 kg) so với mức tăng cân đáng kể ở bệnh nhân dùng glipizide (+1,1 kg). Trong nghiên cứu này, tỷ lệ proinsulin trên insulin (một dấu hiệu đánh giá hiệu quả tổng hợp và giải phóng insulin) được cải thiện với sitagliptin và giảm khi điều trị bằng glipizide. Tỷ lệ hạ đường huyết ở nhóm sitagliptin (4,9%) thấp hơn đáng kể so với nhóm dùng glipizide (32,0%).
Một nghiên cứu có đối chứng với giả dược kéo dài 24 tuần với 660 bệnh nhân được thiết kế để đánh giá hiệu quả tiết kiệm insulin và tính an toàn của sitagliptin (100 mg một lần mỗi ngày) được thêm vào insulin glargine có hoặc không có metformin (ít nhất 1500 mg) trong quá trình tăng cường điều trị bằng insulin. Trong số những bệnh nhân dùng metformin, HbAı ban đầu là 8,70% và liều insulin ban đầu là 37 IU / ngày. Các bệnh nhân được hướng dẫn điều chỉnh liều insulin glargine dựa trên giá trị glucose lúc đói của máu lấy từ đầu ngón tay. Trong số bệnh nhân dùng metformin, ở tuần thứ 24, liều insulin hàng ngày tăng lên 19 IU / ngày ở bệnh nhân điều trị bằng sitagliptin và 24 IU / ngày ở bệnh nhân điều trị bằng giả dược. Sự giảm HbA, đối với bệnh nhân được điều trị bằng sitagliptin, metformin và insulin là -1,35% so với -0,90% ở bệnh nhân được điều trị bằng giả dược, metformin và insulin, sự khác biệt là -0,45% [độ tin cậy 95%: -0,62, -0,29]. Tỷ lệ hạ đường huyết là 24,9% ở bệnh nhân được điều trị bằng sitagliptin, metformin và insulin và 37,8% ở bệnh nhân được điều trị bằng giả dược, metformin và insulin. Sự khác biệt chủ yếu là do tỷ lệ bệnh nhân trong nhóm dùng giả dược bị hạ đường huyết từ 3 đợt trở lên cao hơn (9,1 so với 19,8%). Không có sự khác biệt về tỷ lệ hạ đường huyết nặng.
Nhóm bệnh nhân nhi
Tính an toàn và hiệu quả của việc bổ sung sitagliptin ở bệnh nhi từ 10 đến 17 tuổi mắc bệnh tiểu đường loại 2 và kiểm soát đường huyết không đầy đủ khi dùng metformin có hoặc không có insulin đã được đánh giá trong hai nghiên cứu trong 54 tuần. Việc bổ sung sitagliptin (được dùng dưới dạng sitagliptin + metformin hoặc sitagliptin + metformin phóng thích kéo dài (XR)) được so sánh với việc bổ sung giả dược vào metformin hoặc metformin XR.
Mặc dù tính ưu việt của việc giảm HbAi đã được chứng minh đối với sitagliptin + metformin / sitagliptin + metformin XR so với metformin ở tuần thứ 20 trong phân tích tổng hợp của hai nghiên
cứu này, kết quả từ các nghiên cứu riêng lẻ không nhất quán. Hơn nữa, hiệu quả cao hơn của sitagliptin + metformin / sitagliptin + metformin XR so với metformin không được ghi nhận ở tuần 54. Do đó, Diasi-met 50mg /1000mg không nên được sử dụng cho bệnh nhi từ 10 đến 17 tuổi vì không đủ hiệu quả.

DƯỢC ĐỘNG HỌC:

Hấp thu
Sau khi uống viên nén sitagliptin + metformin HCl cùng với bữa ăn sáng giàu chất béo, tổng diện tích tiếp xúc (AUC) và tốc độ hấp thu (Cmax và Tmax) của sitagliptin không thay đổi so với tình trạng đói. Sau khi uống sitagliptin + metformin HCl cùng với bữa ăn sáng giàu chất béo, AUC và Cmax của metformin giảm tương ứng là 6% và 28%, và Tmax đạt được chậm hơn khoảng 1,5 giờ so với tình
trạng đói.
Sitagliptin phosphate
Sinh khả dụng tuyệt đối của sitagliptin khoảng 87%. Dược động học của sitagliptin không thay đổi khi uống sitagliptin phosphate trong bữa ăn có nhiều chất béo.
Metformin hydrochloride
Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén metformin hydrochloride 500mg khi bụng đói khoảng 50-60%. Những nghiên cứu dùng viên nén metformin hydrochloride liều đơn 500 – 1500mg, và 850 – 2550mg, cho thấy lượng thuốc hấp thu không tăng tỷ lệ theo liều thuốc, điều này do giảm hấp thu hơn là do thay đổi khả năng đào thải thuốc. Thức ăn làm giảm mức độ và làm chậm tốc độ hấp thu metformin một chút, được biểu thị qua nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương giảm gần 40% (Cmax), diện tích dưới đường cong biểu thị nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian (AUC) giảm 25% và thời gian để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) phải kéo dài thêm 35 phút sau khi dùng viên metformin 850mg duy nhất trong ngày cùng với thức ăn, so với dùng thuốc cùng hàm lượng trong lúc đói. Ý nghĩa lâm sàng của những trị số suy giảm này chưa được biết rõ giữa ăn ít chất béo và bữa ăn giàu chất béo làm tăng sự tiếp xúc hệ thống (đo bằng AUC) của viên nén Metformin hydrochloride, lần lượt, khoảng 38% và 73%, tương đối so với tình trạng đói. Cả hai bữa ăn kéo dài thời gian Tmax của metformin khoảng 3 giờ nhưng nồng độ đỉnh Cmax không bị ảnh hưởng,
Phân bố
Sitagliptin phosphate
Thể tích phân phối trung bình ở trạng thái bền vững sau khi dùng 1 liều đơn sitagliptin 100mg đường tĩnh mạch, ở đối tượng khỏe mạnh là khoảng 198 lít. Tỷ lệ sitagliptin gắn kết thuận nghịch với các protein huyết tương thấp (38%).
Metformin hydrochloride
Thể tích phân phối biểu kiến của metformin sau khi uống liều duy nhất metformin hydrochloride viên 850mg xấp xỉ 654 ± 358L. Metformin gắn kết không đáng kể với protein huyết tương, trái lại sulfonylurea lại có tỷ lệ gắn protein hơn là 90%. Việc Metformin ly tách khỏi hồng cầu chủ yếu phụ thuộc vào thời gian. Khi uống viên metformin hydrochloride theo liều và chế độ phân liều thường dùng trên lâm sàng, nồng độ metformin huyết tương ở trạng thái bền vững đạt được trong 24-48 giờ và thường < 1mcg/mL. Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, nồng độ metformin tối đa trong huyết tương không vượt quá 5mcg/mL, ngay cả khi dùng liều tối đa.
Chuyển hóa
Sitagliptin phosphate
Sitagliptin được đào thải chủ yếu trong nước tiểu ở dạng không đổi và một phần nhỏ qua đường chuyển hóa. Gần 79% sitagliptin được thải trong nước tiểu ở dạng không thay đổi.
Sau khi uống 1 liều sitagliptin có đánh dấu [14C], khoảng 16% chất có tính phóng xạ là các chất chuyển hóa của sitagliptin. Sáu chất chuyển hóa này được phát hiện ở nồng độ vết và được cho là không tham gia vào hoạt tính ức chế DPP-4 huyết tương của sitagliptin. Những nghiên cứu in vitro đã chứng minh enzyme chủ yếu chịu trách nhiệm cho sự chuyển hóa có giới hạn của sitagliptin là CYP3A4, với sự góp phần của CYP2C8.
Metformin hydrochloride
Các nghiên cứu liều đơn tiêm tĩnh mạch ở đối tượng khỏe mạnh cho thấy metformin được đào thải trong nước tiểu ở dạng không đổi và không được chuyển hóa tại gan (không có chất chuyển hóa nào được tìm thấy ở người) cũng như không được bài tiết qua mật.
Đào thải
Sitagliptin phosphate
Sau khi các đối tượng khỏe mạnh uống 1 liều sitagliptin [14C], khoảng 100% chất có tính phóng xạ được thải trong phân (13%) hoặc nước tiểu (87%) trong 1 tuần dùng thuốc. Thời gian bán thải cuối cùng biểu kiến sau khi uống 1 liều sitagliptin 100mg là xấp xỉ 12,4 giờ và sự thanh thải qua thận khoảng 350mL/phút.
Sitagliptin được đào thải chủ yếu qua thận với sự bài tiết chủ động qua ống thận. Sitagliptin là 1 chất nền đối với chất chuyên chở anion hữu cơ 3 ở người (human organic anion transporter-3: hOAT-3), vốn là chất có thể tham gia vào sự thải trừ sitagliptin qua thận, vẫn chưa xác định được sự liên quan lâm sàng của hOAT-3 trong vận chuyển sitagliptin. Sitagliptin cũng là 1 chất nền của p-glycoprotein, mà chất này cũng có thể tham gia vào quá trình đào thải sitagliptin qua thận. Tuy nhiên, cyclosporine, một chất ức chế p-glycoprotein không làm giảm sự thanh thải sitagliptin qua thận.
Metformin hydrochloride
Sự thanh thải ở thận nhiều hơn gấp gần 3,5 lần so với thanh thải creatinine, chứng tỏ metformin được thải trừ chủ yếu qua sự bài tiết ở ống thận. Sau khi uống, xấp xỉ 90% lượng thuốc hấp thu được đào thải qua thận trong 24 giờ đầu với thời gian bán thải tại huyết tương khoảng 6,2 giờ. Trong máu, thời gian bán thải khoảng 17,2 giờ, gợi ý hồng cầu có thể là ngăn phân phối thuốc.
Các đặc điểm của bệnh nhân
Đái tháo đường týp 2
Sitagliptin phosphate
Nhìn chung, dược động học của sitagliptin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tương tự như ở đối tượng
khỏe mạnh.
Metformin hydrochloride
Khi chức năng thận bình thường, dược động học của metformin dùng 1 liều hoặc nhiều liều trong ngày ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 không khác biệt so với đối tượng bình thường, cũng như không có sự tích lũy metformin ở cả hai nhóm khi dùng liều điều trị thường dùng.
Suy thận
Không dùng DIASI-MET 50mg /1000mg ở bệnh nhân suy thận (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH). Sitagliptin phosphate
AUC của sitagliptin huyết tương tăng khoảng 2 lần ở bệnh nhân suy thận trung bình, và tăng khoảng 4 lần ở bệnh nhân suy thận nặng và ở bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối đang được thẩm phân máu, khi so với đối tượng khỏe mạnh, bình thường ở nhóm chứng.
Metformin hydrochloride
Bệnh nhân suy thận (đánh giá qua hệ số thanh thải creatinine) có thời gian bán thải metformin kéo dài tại huyết tương và máu, và sự thanh thải tại thận giảm tương xứng với mức độ giảm hệ số thanh thải
creatinine.
Suy gan
Sitagliptin phosphate
Ở bệnh nhân suy gan trung bình (điểm số Child-Pugh 7 – 9), giá trị trung bình AUC và Cmax của sitagliptin tăng, lần lượt xấp xỉ 21% và 13%, so với các nhóm chứng tương ứng khỏe mạnh sau khi dùng 1 liều đơn sitagliptin 100mg. Các khác biệt này được xem không có ý nghĩa lâm sàng. Không có kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân bị suy gan nặng (điểm số Child-Pugh > 9). Tuy nhiên, vì sitagliptin chủ yếu được đào thải qua thận, nên theo dự đoán, suy gan nặng không tác động lên dược động học của sitagliptin.
Metformin hydrochloride
Chưa tiến hành nghiên cứu dược động học của metformin ở bệnh nhân suy gan.
Giới tính
Sitagliptin phosphate
Giới tính không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo 1 phân tích tổng hợp từ các dữ liệu dược động học giai đoạn I va theo 1 phân tích dược động học dân số từ dữ liệu lâm sàng giai đoạn I và II.
Metformin hydrochloride
Các thông số dược động học của metformin không khác biệt đáng kể giữa đối tượng bình thường và bệnh nhân đái tháo đường týp 2 khi phân tích theo giới tính. Tương tự, tác dụng giảm đường huyết của
metformin cũng so sánh tương đương giữa người nam và nữ bệnh đái tháo đường týp 2 trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng.
Người cao tuổi
Sitagliptin phosphate
Tuổi tác không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo 1 phân tích dược động học theo dân số từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II. Đối tượng cao tuổi (65-80 tuổi) có nồng độ sitagliptin huyết tương cao hơn 19% so với đối tượng trẻ tuổi hơn.
Metformin hydrochloride
Dữ liệu hạn chế từ các nghiên cứu dược động học metformin có di chứng ở đối tượng cao tuổi khỏe mạnh cho thấy giảm thanh thải metformin tại huyết tương, thời gian bán thải kéo dài hơn và Cmax tăng so với đối tượng trẻ tuổi. Từ các dữ liệu này, dường như sự thay đổi dược động học của metformin theo tuổi chủ yếu là do thay đổi chức năng thận.
Không nên khởi đầu trị liệu DIASI-MET 50mg /1000mg ở bệnh nhân > 80 tuổi trừ khi đánh giá hệ số thanh thải creatinine cho thấy chức năng thận không suy giảm.
Trẻ em
Chưa tiến hành nghiên cứu DIASI-MET 50mg /1000mg ở bệnh nhân trẻ em.
Chủng tộc
Sitagliptin phosphate
Chủng tộc không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo 1 phân tích tổng hợp từ các dữ liệu dược động học giai đoạn I và theo phân tích dược động học dân số từ dữ liệu lâm sàng giai đoạn I và II, bao gồm các đối tượng người da trắng, gốc Tây Ban Nha, Da đen, Châu Á và các nhóm chủng tộc khác.
Metformin hydrochloride
Không có nghiên cứu về các thông số dược động học của metformin theo chủng tộc.
Trong các thử nghiệm lâm sàng với metformin có đối chứng ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, hiệu lực làm giảm đường huyết tương đương nhau ở người da trắng (n=249), da đen (n=51) và gốc Tây Ban Nha (n=24).
Chỉ số khối cơ thể (BMI)
Sitagliptin phosphate
Chỉ số khối cơ thể không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo 1 phân tích tổng hợp từ các dữ liệu dược động học giai đoạn I và theo 1 phân tích dược động học dân số từ dữ liệu lâm sàng giai đoạn I và II.

TƯƠNG TÁC THUỐC:

Sitagliptin và metformin:
Dùng cùng lúc phác đồ nhiều liều sitagliptin (50mg, ngày 2 lần) và metformin (1000mg, ngày 2 lần) không làm thay đổi có ý nghĩa dược động học của sitagliptin hoặc metformin ở người bệnh đái tháo đường type 2. Chưa có các nghiên cứu tương tác thuốc ở dạng sitagliptin và metformin kết hợp, nhưng đã có các nghiên cứu ở dạng từng hoạt chất riêng lẻ
Không nên sử dụng đồng thời Diasi-Met 50mg/1000mg với:
Rượu: nhiễm độc rượu có liên quan đến tăng nguy cơ nhiễm acid lactic
Chất tương phản iod: ngưng sử dụng thuốc ngay khi chụp hoặc trước lúc chụp, chỉ sử dụng lại sau 48h khi chụp và đã được đánh giá chức năng thận bình thường
Các phối hợp cần cẩn trọng: NSAIDs, nhóm COX2, thuốc ức chế men chuyển ACEI, thuốc đổi kháng thụ thể angiotensin II và thuốc lợi tiểu, đặc biệt là lợi tiểu quai do ảnh hưởng đến chức năng thận dẫn đến có thể làm tăng nguy cơ nhiễm acid lactic. Cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận trước khi sử dụng các thuốc này kết hợp với metformin
Các thuốc làm giảm độ thanh thải metformin: dùng đồng thời các thuốc gây cản trợ hệ thống vận chuyển phổ biến tại ống thận tham gia vào việc thải trừ metformin qua thận có thể làm tăng tiếp xúc toàn thân với metformin và có thể làm tăng nguy cơ nhiễm acid lactic. Có những thuốc nhất định có khuynh hướng làm tăng đường huyết và gây mất kiểm soát đường huyết (nhóm thiazide, các nhóm lợi tiểu, corticosteroid, phenothiazine, hormone tuyến giáp, estrogen, viên uống ngừa thai, phenytoin, acid nicotonic, các thuốc cường giao cảm, thuốc ức chế kênh canxi, isoniazid) – các thuốc này cần phải được theo dõi chặt chẽ khi sử dụng kết hợp với Diasi-Met 50mg/1000mg. Glucocorticoid, chất chủ vận beta-2, thuốc lợi tiểu có khuynh hướng gây tăng đường huyết, ACEI có khuynh hướng giảm đường huyết nên bệnh nhân cần theo dõi đường huyết thường xuyên khi sử dụng kết hợp Diasi-Met 50mg/1000mg với các dạng thuốc này. Nếu cần nên điều chỉnh liều thuốc với các sản phẩm thuốc khác khi điều trị
Các tương tác thuốc của sitagliptin: nên giám sát bệnh nhân khi sử dụng kết hợp với digoxin. Ngoài ra, sitagliptin chưa có tác động có ý nghĩa lên dược động học các thuốc: metformin, rosiglitazone, glyburide, simvastatin, warfarin và viên uống ngừa thai. Sitagliptin có thể là chất ức chế nhẹ p-glycoprotein in vivo.
Tính tương kỵ: do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc nên không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác

ẢNH HƯỞNG LÁI XE & VẬN HÀNH

Diasi-Met 50mg/1000mg không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên khi lái xe hoặc sử dụng máy móc cần lưu ý tình trạng chóng mặt và buồn ngủ đã được báo cáo với sitagliptin. Ngoài ra bệnh nhân cần được cảnh báo về nguy cơ hạ đường huyết khi Diasi-Met 50mg/1000mg được sử dụng kết hợp với sulfonylurea hoặc insulin

SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ MANG THAI & CHO CON BÚ

Sử dụng khi mang thai: không nên sử dụng trong khi mang thai. Nếu bệnh nhân muốn mang thai hoặc nếu mang thai xảy ra thì nên ngưng điều trị bằng Diasi-Met 50mg/1000mg và chuyển qua điều trị bằng insulin
Sử dụng khi cho con bú: thuốc không được sử dụng ở phụ nữ đang cho con bú. Chưa có nghiên cứu nào trên động vật đang cho con bú được tiến hành với các hoạt chất kết hợp của sitagliptin và metformin. Trong các nghiên cứu được thực hiện với các hoạt chất riêng lẻ, cả sitagliptin và metformin đều được bài tiết trong sữa của chuột cho con bú. Metformin được Metformin được bài tiết một lượng nhỏ qua sữa mẹ, tuy nhiên người ta không biết sitagliptin có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Do đó thuốc không được sử dụng ở phụ nữ đang cho con bú

BẢO QUẢN: Nơi khô, nhiệt độ dưới 30 độ C, tránh ánh sáng

HẠN DÙNG: 24 tháng kể từ ngày sản xuất

SỐ ĐĂNG KÝ: 893110231224

QUY CÁCH: Hộp 3 vỉ x 10 viên nén bao phim.

Sản phẩm được Bộ Y tế công bố đạt Tương đương sinh học tại Quyết định 314/QĐ-QLD

NSX: Công ty Cổ phần Dược phẩm Trường Thọ

XUẤT XỨ: Việt Nam