TOMETHROL 4MG

• THÀNH PHẦN: Mỗi viên nén Tomethrol 4mg chứa:

Methylprednisolon                 4 mg

Tá dược vđ                              1 viên

Tá dược gồm có: Lactose monohydrat, Amidon (Tinh bột mì), Polyvinyl pyrolidon (P.V.P K30), Magnesi stearat.

DẠNG BÀO CHẾ: Viên nén.

ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC:

Nhóm dược lý: Glucocorticosteroid

Mã ATC: H02AB04

– Methylprednisolon là một glucocorticoid, dẫn xuất 6 – alpha – methyl của prednisolon, có tác dụng chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch rõ rệt.

– Do methyl hóa prednisolon, tác dụng corticoid chuyển hóa muối đã được loại trừ, vì vậy có rất ít nguy cơ giữ Na⁺, và gây phù. Tác dụng chống viêm của methylprednisolon tăng 20% so với tác dụng của prednisolon; 4mg methylprednisolon có hiệu lực bằng 20mg hydrocortison.

– Chứng viêm, bất kỳ thuộc bệnh căn nào đều được đặc trưng bởi sự thoát mạch và thấm của các bạch cầu vào mô (vị trí) bị viêm. Các glucocorticoid ức chế hiện tượng này. Glucocorticoid dùng đường toàn thân làm tăng số lượng các bạch cầu trung tính và giảm các tế bào lympho, bạch cầu ưa eosin, bạch cầu đơn nhân trong máu ngoại biên. Bạch cầu trung tính tăng là do sự tăng huy động các bạch cầu trung tính từ dự trữ ở tủy xương ra, do nửa đời của chúng trong máu lưu thông được kéo dài và do sự thoát mạch và thâm nhiễm vào vị trí viêm bị giảm đi. Có lẽ nguyên nhân cuối cùng này là một trong những cơ chế chính về tác dụng chống viêm của glucocorticoid. Việc giảm số lượng các tế bào lympho, các bạch cầu ưa eosin và các bạch cầu đơn nhân trong máu lưu thông là kết quả của sự chuyển vận của chúng từ mạch máu vào mô dạng lympho.

– Glucocorticoid còn ức chế chức năng của các tế bào lympho và của các đại thực bào của mô. Khả năng đáp ứng của chúng với các kháng nguyên và các chất gây gián phân bị giảm. Tác dụng của glucocorticoid lên các đại thực bào đặc biệt rõ rệt, làm hạn chế khả năng thực bào của chúng, hạn chế khả năng diệt vi sinh vật và hạn chế việc sản sinh interferon – gama, interleukin – 1, chất gây sốt, các men collagenase và elastase, yếu tố gây hoại tử từ chỗ sưng và chất hoạt hóa plasminogen. Glucocorticoid tác dụng lên tế bào lympho làm giảm sản sinh interleukin – 2.

– Ngoài tác dụng lên chức năng của bạch cầu, glucocorticoid còn tác động đến phản ứng viêm bằng cách làm giảm tổng hợp prostaglandin do hoạt hóa phospholipase A₂. Glucocorticoid làm tăng nồng độ một số phospholipid màng có tác dụng ức chế sự tổng hợp prostaglandin. Corticosteroid cũng làm tăng nồng độ lipocortin, là protein gây giảm tính khả dụng của phospholipid, cơ chất của phospholipase A₂. Cuối cùng, glucocorticoid làm giảm sự xuất hiện cyclooxygenase ở những tế bào viêm, do đó làm giảm lượng enzym để sản sinh prostaglandin.

– Glucocorticoid làm giảm tính thấm mao mạch do ức chế hoạt tính của kinin và các nội độc tố vi khuẩn và do làm giảm lượng histamin giải phóng bởi bạch cầu ưa base.

– Tác dụng ức chế miễn dịch của glucocorticoid phần lớn do các tác dụng nêu trên. Những liều lớn thuốc có thể làm giảm sinh kháng thể, còn liều trung bình không có tác dụng này (ví dụ, 16mg/ngày methylprednisolon).

– Trong một số trường hợp, glucocorticoid làm chết các tế bào lympho – T. Những tế bào – T bình thường trong máu ngoại biên có tính đề kháng cao đối với tác dụng gây chết tế bào của glucocorticoid. Tuy nhiên, những tế bào lympho không bình thường, gồm cả một số tế bào ung thư, có thể nhạy cảm hơn nhiều. Glucocorticoid có thể gây chết tế bào theo chương trình (apoptosis) ở những lympho bào, cùng với một số chuỗi hiện tượng hoạt hóa tế bào lympho.

Những tác dụng kháng lympho bào này được khai thác trong hóa trị liệu bệnh leukemia cấp thể lympho và bệnh u hạch bạch huyết.

– Corticosteroid có hiệu lực trong hen phế quản, chứng tỏ vai trò của viêm trong sinh bệnh học miễn dịch của bệnh này. Bao giờ cũng phải bắt đầu điều trị với thuốc kích thích beta. Trong những cơn hen nặng phải nằm viện, cần điều trị tấn công tiêm glucocorticoid là chủ yếu. Tuy nhiên những người bệnh hen này vẫn cần tiếp tục dùng corticosteroid hít hoặc uống. Thường điều trị những cơn hen cấp tính ít nặng hơn bằng những đợt ngắn uống glucocorticoid. Sự ức chế chức năng tuyến thượng thận thường hết trong vòng 1 – 2 tuần.

– Trong điều trị bệnh hen phế quản mạn tính nặng mà những biện pháp khác không có hiệu quả, có thể phải sử dụng dài hạn glucocorticoid với liều thấp nhất có tác dụng để có thể cứu sống được người bệnh và cần thận trọng khi dự định ngừng thuốc.

– Glucocorticoid được dùng điều trị viêm khớp dạng thấp và là một liệu pháp chính trong điều trị những bệnh nặng hơn như lupus ban đỏ hệ thống và nhiều rối loạn viêm mạch như viêm quanh động mạch nốt, bệnh u hạt Wegener, và viêm động mạch tế bào khổng lồ. Đối với những rối loạn nặng này, liều glucocorticoid bắt đầu phải đủ để làm giảm bệnh nhanh chóng và để giảm thiểu các thương tổn mô, sau đó là giai đoạn củng cố với một liều duy nhất mỗi ngày, và giảm dần tới liều tối thiểu có tác dụng. Trong bệnh viêm khớp dạng thấp, dùng liều bắt đầu tương đối thấp. Trong đợt cấp tính, có thể dùng liều cao hơn, sau đó giảm dần nhanh. Có thể điều trị người có triệu chứng chính của bệnh ở một hoặc một số ít khớp bằng cách tiêm corticosteroid trong khớp.

– Ở trẻ em bị viêm khớp mạn tính với những biến chứng đe dọa đời sống, đôi khi dùng methylprednisolon trong liệu pháp tấn công. Có thể tiêm corticosteroid trong khớp, như trong bệnh của người lớn, nhưng ở trẻ em những dấu hiệu đặc trưng hội chứng Cushing và chứng loãng xương với xẹp đốt sống và chậm lớn sẽ phát triển nhanh.

– Glucocorticoid có tác dụng tốt ở một số người mắc bệnh viêm loét đại tràng mạn tính, và bệnh Crohn. Có thể dùng methylprednisolon dưới dạng thụt giữ trong viêm loét đại tràng loét nhẹ, và dùng uống trong những đợt cấp tính nặng hơn.

– Glucocorticoid là liệu pháp hàng đầu trị hội chứng thận hư. Trong bệnh viêm cầu thận màng, áp dụng liệu pháp glucocorticoid cách ngày trong 8 đến 10 tuần, sau đó giảm dần liều trong 1 đến 2 tháng.

– Có thể điều trị những biển hiện của dị ứng thời gian ngắn, như sốt cỏ khô, bệnh huyết thanh, mày đay, viêm da tiếp xúc, phản ứng thuốc, ong đốt và phù thần kinh – mạch bằng glucocorticoid bổ sung cho liệu pháp chính.

– Trong thiếu máu tan máu miễn dịch, nếu không chữa được nguyên nhân chính hoặc nếu cần can thiệp khẩn cấp, glucocorticoid là liệu pháp cơ bản. Ít khi chỉ định truyền máu vì có thể gây biến chứng tăng tan máu. Nếu tình trạng bệnh nguy hiểm đến đời sống, tiêm tĩnh mạch liều cao methylprednisolon trước khi truyền máu và cần theo dõi chặt chẽ người bệnh.

– Điều trị bệnh sarcoid bằng corticosteroid. Do nguy cơ mắc bệnh lao thứ phát, người bệnh có biểu hiện mắc lao phải được điều trị dự phòng chống lao.

DƯỢC ĐỘNG HỌC:

Dược động học của methylprednisolon tuyến tính, không phụ thuộc vào đường dùng.

Hấp thu: Methylprednisolon được hấp thu nhanh và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 1,5 tới 2,3 giờ ở mọi liều lượng sau khi uống ở người lớn khỏe mạnh bình thường. Sinh khả dụng tuyệt đối của methylprednisolon trên người bình thường, khỏe mạnh nhìn chung cao (82% đến 89%) sau khi uống.

Phân bố: Methylprednisolon phân bố rộng trong các mô, qua được hàng rào  máu não và tiết vào trong sữa. Thể tích phân bố biểu kiến của thuốc là khoảng 1,4L/kg. Methylprednisolon gắn với protein huyết tương người với tỷ lệ khoảng 77%

Chuyển hóa: Ở người, methylprednisolon được chuyển hóa ở gan thành các chất chuyển hóa bất hoạt, các chất chuyển hóa chủ yếu là 20α-hydroxymethylprednisolon và 20ß- hydroxymethylprednisolon. Quá trình chuyển hóa ở gan chủ yếu qua enzym CYP3A4.

Giống như nhiều loại cơ chất của CYP3A4, methylprednisolon có thể là cơ chất cho p-glycoprotein, protein vận chuyển hình hộp gắn với ATP (ABC), ảnh hưởng đến sự phân bố trong mô và tương tác với các loại thuốc khác.

Thải trừ: Nửa đời bán thải trung bình của methylprednisolon vào khoảng 1,8 đến 5,2 giờ. Tốc độ đào thải tổng thể là khoảng 5 đến 6 mL/phút/kg.

Không cần điều chỉnh liều ở người suy thận. Có thể thẩm tách máu đối với methylprednisolon.

CHỈ ĐỊNH:

Tomethrol 16mg được chỉ định cho các trường hợp cần glucocorticoid như:

Rối loạn nội tiết

Suy thận thượng thận nguyên phát và thứ phát

Tăng sản thượng thận bẩm sinh

Rối loạn do thấp khớp

Rối loạn viêm khớp

Bệnh viêm khớp mạn tính thiếu niên

Viêm cột sống dính khớp

Bệnh chất tạo keo

Lupus ban đỏ hệ thống

Viêm đa cơ toàn thân (viêm đa cơ)

Thấp tim cấp

Viêm động mạch do tế bào khổng lồ/ Đau đa cơ do thấp khớp

Bệnh thuộc về da

Pemphigus thể thông thường (P. vulgaris)

Bệnh dị ứng

Viêm mũi dị ứng theo mùa hoặc quanh năm

Các phản ứng quá mẫn với thuốc

Bệnh huyết thanh

Viêm da do tiếp xúc

Hen phế quản

Bệnh về mắt

Viêm màng mạch nho phía trước (viêm mống mắt, viêm mống mắt thể mi)

Viêm màng mạch nho phía sau

Viêm thần kinh thị giác

Bệnh ở đường hô hấp

Sarcoid phổi

Lao phổi tối cấp hay lan tỏa khi dùng đồng thời hóa trị liệu kháng lao thích hợp

Viêm phổi hít

Rối loạn về huyết học

Xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn ở người lớn

Thiếu máu tán huyết mắc phải (tự miễn)

Các bệnh ung thư

Bệnh leukemia cấp tính

U lympho ác tính

Bệnh về đường tiêu hóa

Viêm loét đại tràng

Bệnh Crohn

Các chỉ định khác

Lao màng não (khi dùng đồng thời hóa trị liệu kháng lao thích hợp)

Cấy ghép nội tạng

LIỀU DÙNG VÀ CÁCH DÙNG:

Các khuyến cáo về liều lượng trình bày trong bảng dưới đây được gợi ý là liều khởi đầu và được dùng làm hướng dẫn. Tổng liều trung bình hàng ngày được khuyến cáo có thể được dùng như liều thông thường hoặc liều chia nhỏ (ngoại trừ sử dụng liệu pháp cách ngày).

Tác dụng không mong muốn có thể được giảm thiểu bằng cách sử dụng liều thấp nhất có tác dụng trong thời gian ngắn nhất

Mức liều khởi đầu có thể thay đổi tùy thuộc vào bệnh cần được điều trị. Điều này được tiếp tục cho đến khi đạt được đáp ứng lâm sàng đầy đủ, mỗi giai đoạn thường từ ba đến bảy ngày đối với các bệnh thấp khớp (ngoại trừ thấp khớp cấp), các tình trạng dị ứng da, bệnh đường hô hấp và các bệnh mắt. Nếu không đạt được đáp ứng đầy đủ trong bảy ngày, nên xem lại chẩn đoán. Ngay sau khi đạt được đáp ứng lâm sàng đầy đủ, liều hàng ngày nên được giảm dần dần, hoặc ngừng điều trị trong trường hợp các bệnh cấp tính (ví dụ như bệnh hen suyễn theo mùa, viêm da tróc da, viêm mắt cấp tính) hoặc duy trì liều tối thiểu có tác dụng ở các trường hợp bệnh mạn tính (ví dụ viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, hen phế quản, viêm da dị ứng). Trong trường hợp bệnh mạn tính và đặc biệt trong bệnh viêm khớp dạng thấp, điều quan trọng là giảm liều từ mức liều ban đầu đến mức liều duy trì được thực hiện phù hợp với đáp ứng lâm sàng. Khuyến cáo giảm không quá 2 mg trong 7 – 10 ngày. Trong viêm khớp dạng thấp, nên điều trị steroid duy trì với mức liều thấp nhất có thể.

Trong liệu pháp cách ngày, liều dùng corticoid được tăng gấp đôi so với liều dùng thường ngày và được dùng vào 8 giờ sáng. Các yêu cầu về liều có thể thay đổi và cần phải theo từng cá thể, dựa vào bệnh cần được điều trị và đáp ứng của bệnh nhân.

Người cao tuổi: Điều trị ở bệnh nhân cao tuổi, đặc biệt nếu điều trị trong thời gian dài nên lưu ý nhiều hơn đến hậu quả nghiêm trọng của các tác dụng phụ thường gặp của corticosteroid ở người cao tuổi, đặc biệt là loãng xương, tiểu đường, huyết áp cao, nhạy cảm với nhiễm khuẩn và làm mỏng da.

Trẻ em: Nhìn chung, liều lượng cho trẻ em phải dựa trên đáp ứng lâm sàng và tùy theo quyết định của bác sĩ. Việc điều trị nên được giới hạn ở liều lượng tối thiểu trong thời gian ngắn nhất. Nếu có thể, hãy sử dụng liệu pháp cách ngày.

Khuyến cáo dùng liều:

Chỉ định	Liều khởi đầu được khuyến nghị
Viêm khớp dạng thấp nặng	12 – 16 mg
Viêm khớp dạng thấp ít nghiêm trọng	8 – 12 mg
Viêm khớp dạng thấp nhẹ	4 – 8 mg
Viêm khớp dạng thấp ở trẻ em	4 – 8 mg
Viêm đa cơ toàn thân (viêm đa cơ)	48 mg
Lupus ban đỏ hệ thống	20 – 100 mg
Thấp tim cấp	48 mg cho đến khi ESR bình thường trong một tuần
Bệnh dị ứng	12 – 40 mg
Hen phế quản	64 mg với liều hàng ngày / 100 mg với liều trong liệu pháp cách ngày
Bệnh mắt	12 – 40 mg
Rối loạn huyết học và bạch cầu	16 – 100 mg
U lymphoma ác tính	16 – 100 mg
Viêm loét đại tràng	16 – 60 mg
Bệnh Crohn	Lên tới 48 mg mỗi ngày trong giai đoạn cấp tính
Cấy ghép nội tạng	Lên tới 3,6 mg/kg/ngày
Bệnh sarcoid	32 – 48 mg (liệu pháp cách ngày)
Viêm động mạch do tế bào khổng lồ/ Đau đa cơ do thấp khớp	64 mg
Pemphigus thể thông thường (P. vulgaris)	80 – 360 mg

CHỐNG CHỈ ĐỊNH:

Chống chỉ định đối với những bệnh nhân:

– Nhiễm nấm toàn thân

– Nhiễm khuẩn toàn thân trừ khi các liệu pháp chống nhiễm khuẩn đặc hiệu được sử dụng

– Quá mẫn với methylprednisolon hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Chống chỉ định sử dụng vắc-xin sống hoặc vắc-xin giảm độc lực cho bệnh nhân đang dùng các liều corticosteroid ức chế miễn dịch.

CÁC TRƯỜNG HỢP THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG THUỐC:

Tác dụng ức chế miễn dịch/ Tăng độ nhạy cảm với các bệnh nhiễm khuẩn.

Corticosteroid có thể làm tăng độ nhạy cảm với nhiễm khuẩn, che lấp một số dấu hiệu nhiễm khuẩn, và các nhiễm khuẩn mới có thể xảy ra khi dùng corticosteroid. Điều này có thể làm giảm sự đề kháng và mất khả năng khu trú nơi nhiễm khuẩn khi sử dụng corticosteroid.

Nhiễm vi sinh vật gây bệnh bao gồm nhiễm virus, vi khuẩn, nấm, đơn bào hoặc giun sán ở bất kỳ vị trí nào của cơ thể, có thể liên quan tới việc sử dụng corticosteroid riêng rẽ hoặc phối hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác có tác động lên miễn dịch tế bào, miễn dịch thể dịch hoặc tới chức năng bạch cầu trung tính. Những nhiễm khuẩn này có thể nhẹ, nhưng cũng có thể nghiêm trọng, đôi khi gây tử vong. Khi tăng liều corticosteroid, thấy tỷ lệ các biến chứng do nhiễm khuẩn tăng lên.

Bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế miễn dịch dễ bị nhiễm khuẩn hơn những người khác. Ví dụ ở trẻ em hay người lớn chưa có miễn dịch đang dùng corticosteroid khi mắc thủy đậu và sởi có thể bị nặng hơn và thậm chí tử vong.

Có thể dùng vắc xin chết hoặc vắc xin bất hoạt cho bệnh nhân đang dùng corticosteroid với liều ức chế miễn, tuy nhiên, đáp ứng với những vắc xin này có thể giảm đi. Có thể sử dụng các biện pháp tạo miễn dịch cho bệnh nhân đang dùng các liều không ức chế miễn dịch của corticosteroid.

Cần hạn chế sử dụng corticosteroid trong bệnh lao hoạt động, ở các trường hợp lao rải rác hoặc bạo phát, trong đó corticosteroid được dùng để quản lý bệnh, kết hợp với chế độ chống lao thích hợp. Khi corticosteroid được chỉ định ở bệnh nhân lao tiềm tàng hoặc phản ứng với tuberculin, cần quan sát rất chặt chẽ vì bệnh có thể tái phát. Nếu dùng corticosteroid  kéo dài thì những bệnh nhân này cần dùng dự phòng các thuốc kháng lao.

Đã có báo cáo về Sarcôm Kaposi ở bệnh nhân dùng liệu pháp corticosteroid. Khi ngừng corticosteroid có thể sẽ thuyên giảm về lâm sàng.

Vai trò của corticosteroid trong sốc nhiễm khuẩn còn chưa rõ ràng, các nghiên cứu ban đầu cho thấy cả các tác dụng có lợi cũng như các ảnh hưởng bất lợi. Gần đây, việc bổ sung corticosteroid được cho rằng có lợi cho bệnh nhân được xác định là sốc nhiễm khuẩn và bị thiểu năng thượng thận. Tuy nhiên, việc sử dụng thường xuyên corticosteroid trong sốc nhiễm khuẩn không được khuyến nghị và một đánh giá có hệ thống đã kết luận rằng dùng corticosteroid liều cao trong khoảng thời gian ngắn không có tác dụng. Tuy nhiên qua phân tích tổng hợp và đánh giá cho thấy sử dụng corticosteroid liều thấp trong khoảng thời gian dài hơn (5-11 ngày) có thể làm giảm tử vong, đặc biệt ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn phải dùng thuốc co mạch.

Hệ miễn dịch: Có thể xảy ra phản ứng dị ứng (ví dụ phù mạch)

Vì một số hiếm các trường hợp dị ứng trên da và phản ứng phản vệ/dạng phản vệ xảy ra ở bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp corticosteroid, cần thực hiện các biện pháp phòng ngừa thích hợp trước khi cho điều trị, đặc biệt với những bệnh nhân có tiền sử dị ứng với bất kỳ loại thuốc nào.

Nội tiết: Ở bệnh nhân đang trong thời gian điều trị corticosteroid  mà phải chịu áp lực bất thường, cần chỉ định tăng liều loại corticosteroid tác dụng nhanh trước, trong và sau khi phải chịu áp lực đó.

Khi sử dụng corticosteroid ở liều dùng có tác dụng dược lý trong thời gian dài có thể dẫn tới ức chế trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận (HPA) (thiểu năng vỏ thượng thận thứ phát). Mức độ và thời gian suy thượng thận thứ phát cấp khác nhau giữa các bệnh nhân và phụ thuộc vào liều, tần số, thời gian sử dụng và khoảng thời gian điều trị bằng liệu pháp glucocorticoid. Tác dụng này có thể được giảm thiểu bằng cách sử dụng liệu pháp cách ngày (xem phần liều dùng và cách dùng).

Ngoài ra, thiểu năng thượng thận còn dẫn tới tử vong nếu ngừng dùng glucorticoid đột ngột

Thiểu năng vỏ thượng thận thứ phát do thuốc có thể giảm thiểu bằng cách giảm dần liều. Kiểu thiểu năng thượng thận này có thể tồn tại nhiều tháng sau khi ngưng thuốc; do đó, trong bất kỳ tình trạng stress xảy ra trong thời kỳ này, nên bắt đầu lại liệu pháp hooc môn. Vì chức năng bài tiết corticoid khoáng có thể bị giảm, nên chỉ định dùng đồng thời với muối và/hoặc một corticoid khoáng.

“Hội chứng ngừng đột ngột” steroid không liên quan đến tình trạng suy vỏ thượng thận có thể xuất hiện sau khi ngừng sử dụng glucocorticoid đột ngột. Hội chứng này bao gồm các triệu chứng như: chán ăn, buồn nôn, nôn ói, hôn mê, đau đầu, sốt, đau khớp, bong da, đau cơ, sụt cân và/hoặc hạ huyết áp. Những ảnh hưởng này được cho là do sự thay đổi đột ngột nồng độ glucocorticoid hơn là nồng độ corticosteroid thấp.

Do glucocorticoid có thể gây ra hoặc làm nặng thêm hội chứng Cushing, không dùng glucocorticoid cho bệnh nhân bị bệnh Cushing.

Thận trọng khi sử dụng corticosteroid có tác dụng toàn thân ở bệnh nhân thiểu năng tuyến giáp và cần theo dõi bệnh nhân thường xuyên.

Chuyển hóa và dinh dưỡng:

Các corticosteroid bao gồm methylprednisolon có thể làm tăng glucose huyết, làm cho bệnh tiểu đường đã có nặng thêm và nếu dùng corticosteroid trong thời gian dài có thể dẫn tới bị bệnh tiểu đường.

Thận trọng khi sử dụng corticosteroid có tác dụng toàn thân ở bệnh nhân tiểu đường (hoặc bệnh nhân có tiền sử gia đình bị tiểu đường) và cần theo dõi bệnh nhân thường xuyên.

Tâm thần: Loạn tâm thần có thể xuất hiện khi dùng corticosteroid, từ sảng khoái, mất ngủ, thay đổi tâm trạng, dao động tính khí và trầm uất nặng cho đến những biểu hiện tâm thần thực sự. Cảm xúc không ổn định hay khuynh hướng tâm thần cũng có thể nặng nề hơn bởi corticosteroid.

Khả năng gặp các tác dụng không mong muốn về tâm thần nặng có thể xảy ra khi dùng steroid theo đường toàn thân (xem phần tác dụng không mong muốn, các rối loạn tâm thần). Các triệu chứng đặc biệt xuất hiện trong vài ngày hoặc vài tuần đầu thời gian điều trị. Hầu hết các phản ứng mất đi khi giảm liều hoặc ngừng thuốc, mặc dù cần phải có những điều trị đặc hiệu. Ảnh hưởng về tâm thần đã được báo cáo khi ngừng corticosteroid; không biết được tần suất. Bệnh nhân/nhân viên y tế nên lưu ý nếu như những biểu hiện tâm thần xuất hiện ở bệnh nhân, đặc biệt nếu nghi ngờ bệnh nhân bị trầm cảm hay có ý định tự sát. Nên cảnh báo bệnh nhân/nhân viên y tế về khả năng có thể bị rối loạn tâm thần xảy ra trong thời gian điều trị hay ngay sau khi giảm liều hay ngừng dùng steroid theo đường toàn thân.

Hệ thần kinh: Thận trọng khi dùng corticosteroid toàn thân trên những bệnh nhân có rối loạn động kinh và trên những bệnh nhân nhược cơ nặng.

Đã có những báo cáo về chứng tích mỡ ngoài màng cứng ở bệnh nhân đang sử dụng corticosteroid, thường là sử dụng liều cao trong thời gian dài.

Mắt:  Thận trọng khi dùng corticosteroid trên những bệnh nhân bị herpes simplex ở mắt vì có thể gây thủng giác mạc.

Sử dụng corticosteroid trong thời gian dài có thể gây đục thủy tinh thể dưới bao sau và đục thủy tinh thể ở trung tâm (đặc biệt ở trẻ em), lồi mắt, hoặc tăng áp lực nội nhãn có thể dẫn tới bệnh tăng nhãn áp có thể kèm hủy hoại thần kinh thị giác. Trên những bệnh nhân dùng glucocorticoid có thể tăng bị nhiễm nấm hoặc virus thứ phát ở mắt. Liệu pháp corticosteroid đã có liên quan đến bệnh hắc võng mạc trung tâm thanh dịch, có thể dẫn tới bong võng mạc.

Tim: Các tác dụng bất lợi của glucocorticoid đối với hệ tim mạch, như rối loạn mỡ máu và tăng huyết áp, có thể khiến bệnh nhân đang được điều trị và hiện có các yếu tố nguy cơ tim mạch phải chịu thêm các tác dụng khác trên tim mạch, nếu điều trị bằng liều cao và kéo dài. Vì vậy, cần sử dụng corticosteroid thận trọng ở những bệnh nhân này và cần chú ý thực hiện các biện pháp giảm nguy cơ và theo dõi thêm cho tim nếu cần thiết. Dùng liều thấp và cách nhật có thể làm giảm tỷ lệ biến chứng trong liệu pháp corticosteroid.

Trong trường hợp bị suy tim sung huyết, nên thận trọng khi sử dụng corticosteroid đường toàn thân và chỉ sử dụng khi đặc biệt cần thiết.

Mạch: Thận trọng khi dùng corticosteroid trên những bệnh nhân cao huyết áp.

Tiêu hóa: Không có khái niệm phổ biến là chính corticosteroid chịu trách nhiệm về loét đường tiêu hóa trong quá trình điều trị, tuy nhiên, dùng glucocorticoid có thể che lấp những triệu chứng của loét đường tiêu hóa, khiến gặp phải hoặc chảy máu mà không có kèm đau đớn rõ rệt. Gia tăng nguy cơ phát triển loét đường tiêu hóa khi dùng kết hợp với thuốc kháng viêm không steroid (NSAID).

Thận trọng khi dùng corticoid trong viêm loét đại tràng không đặc hiệu nếu có dọa thủng, áp – xe hay nhiễm khuẩn sinh mủ khác, viêm túi thừa, có chỗ nối ruột non mới đang bị hay có tiền sử bị loét đường tiêu hóa.

Gan mật: Corticosteroid liều cao có thể làm viêm tụy cấp.

 

Cơ xương: Đã có báo  cáo về bệnh cơ cấp tính khi sử dụng corticosteroid liều cao, thường xảy ra ở bệnh nhân bị các rối loạn dẫn truyền thần kinh cơ (ví dụ nhược cơ nặng) hay trên bệnh nhân đang dùng các thuốc kháng cholinergic như thuốc ức chế thần kinh cơ (ví dụ pancuronium). Bệnh cơ cấp tính này lan rộng, có thể liên quan đến các cơ mắt, cơ hô hấp và có thể dẫn tới liệt chi. Tình trạng tăng creatinin kinase có thể xảy ra. Để có tiến triển về mặt lâm sàng hay hồi phục, cần dừng thuốc trong vòng vài tuần đến vài năm. Loãng xương là tác dụng có hại chung, nhưng ít được nhận thấy xảy ra khi dùng glucocorticoid liều cao và kéo dài.

Thận và tiết niệu: Thận trọng khi sử dụng corticosteroid trên bệnh nhân suy thận.

Các nghiên cứu:  Liều trung bình và liều cao của hydrocortison hoặc cortisone có thể gây tăng huyết áp, tích lũy muối và nước và làm tăng đào thải kali. Những tác dụng này ít gặp hơn, nếu dùng các corticoid loại tổng hợp, trừ khi dùng liều cao. Có thể cần phải hạn chế ăn muối và bổ sung thêm kali. Mọi corticosteroid đều làm tăng đào thải calci.

Chấn thương, nhiễm độc và các biến chứng phẫu thuật:

Không nên dùng liều cao corticosteroid theo đường toàn thân để điều trị vết thương do chấn thương não.

Cảnh báo khác:

Do biến chứng khi điều trị bằng glucocorticoid phụ thuộc vào liều và thời gian điều trị, quyết định điều trị phải dựa trên sự cân nhắc giữa nguy cơ/ích lợi với từng trường hợp riêng và thời gian điều trị cũng phải được cân nhắc hoặc dùng hàng ngày hoặc dùng cách ngày.

Nên dùng liều thấp nhất của corticoid để kiểm soát tình hình điều trị, và khi có thể giảm liều thì nên giảm dần.

Phối hợp với các chất ức chế CYP3A, bao gồm các sản phẩm có chứa cobicistat, sẽ làm tăng nguy cơ các phản ứng phụ toàn thân. Nên tránh phối hợp trừ khi lợi ích lớn hơn nguy cơ, trong trường hợp đó bệnh nhân cần được theo dõi các tác dụng phụ của corticosteroid toàn thân.

Aspirin và các thuốc kháng viêm không steroid cần được sử dụng thận trọng khi kết hợp với corticosteroid.
Bệnh u tế bào ưa crôm có thể gây tử vong đã được báo cáo sau khi sử dụng các corticosteroid

 

theo đường toàn thân. Với bệnh nhân bị nghi ngờ hoặc đã xác định là mắc bệnh u tế bào ưa crôm, chỉ nên sử dụng các corticosteroid sau khi đã tiến hành đánh giá rủi ro/lợi ích phù hợp.

Sử dụng cho trẻ em: Nên theo dõi cẩn thận sự phát triển và tăng trưởng của trẻ em khi sử dụng liệu pháp corticosteroid kéo dài.

Trẻ em có thể chậm lớn khi dùng glucocorticoid hàng ngày trong thời gian dài. Việc sử dụng liệu pháp này với liều chia nhỏ nên hạn chế, chỉ dành cho chỉ định khẩn cấp nhất. Tác dụng phụ này có thể tránh được hoặc giảm thiểu khi sử dụng liệu pháp glucocorticoid cách ngày (Xem mục liều dùng và cách dùng).

Trẻ sơ sinh và trẻ em được điều trị lâu dài bằng corticosteroid đặc biệt có nguy cơ tăng áp lực nội sọ. Corticosteroid liều cao có thể dẫn đến chứng viêm tụy ở trẻ em.

Sử dụng ở người cao tuổi: Các tác dụng phụ thường gặp của corticosteroid toàn thân có thể nghiêm trọng hơn ở người cao tuổi, đặc biệt là chứng loãng xương, cao huyết áp, hạ kali máu, tiểu đường, nhạy cảm với nhiễm trùng và làm mỏng da. Cần phải có sự giám sát lâm sàng chặt chẽ để tránh tác dụng phụ đe dọa tính mạng.

Cảnh báo về thành phần: Sản phẩm có chứa lactose do vậy bệnh nhân không dung nạp galactose, thiếu hụt men lactase hoặc kém hấp thu glucose/galactose không nên dùng sản phẩm này cho bệnh nhân.

SỬ DỤNG CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ:

Chỉ sử dụng khi thật cần thiết và phải hỏi ý kiến của thày thuốc.

TÁC DỤNG CỦA THUỐC KHI  VẬN HÀNH MÁY MÓC TÀU XE VÀ LÀM VIỆC TRÊN CAO: Ảnh hưởng của corticosteroid lên khả năng lái xe và vận hành máy móc chưa được đánh giá một cách có hệ thống. Các tác dụng không mong muốn, như choáng váng, chóng mặt, rối loạn thị giác và mệt mỏi có thể xảy ra sau khi điều trị bằng corticosteroid. Nếu bị ảnh hưởng bệnh nhân không nên lái xe hay vận hành máy móc.

TƯƠNG TÁC THUỐC:

Methylprednisolon là cơ chất của enzym cytochrom P450 (CYP) và chủ yếu được chuyển hóa bởi enzym CYP3A4. CYP3A4 là enzym chính của hầu hết các phân họ CYP trong gan ở người trưởng thành. Nó xúc tác cho quá trình 6ß-hydroxyl hóa steroid, giai đoạn I thiết yếu trong bước chuyển hóa cho cả corticosteroid nội sinh và tổng hợp. Cũng có rất nhiều chất khác cũng là cơ chất của CYP3A4, một số chất này (cũng như các thuốc khác) làm thay đổi sự chuyển hóa glucocorticoid  bằng cách gây cảm ứng (điều hòa tăng) hoặc ức chế enzym CYP3A4.

 

Các chất ức chế CYP3A4 – Những thuốc ức chế hoạt tính CYP3A4 nhìn chung làm giảm độ thanh thải của gan và tăng nồng độ của các thuốc là cơ chất của CYP3A4 như methylprednisolon trong huyết tương. Nếu có các chất ức chế CYP3A4, nên chuẩn liều methylprednisolon để tránh bị ngộ độc steroid.

Các chất là cảm ứng CYP3A4 – Những thuốc gây cảm ứng CYP3A4 nhìn chung làm tăng độ thanh thải của gan, dần tới làm giảm nồng độ các thuốc là cơ chất của CYP3A4. Có thể cần phải tăng liều methylprednisolon khi dùng cùng các thuốc này để đạt được kết quả điều trị như mong muốn.

Các chất là cơ chất của CYP3A4 – Nếu có các chất là cơ chất của CYP3A4, quá trình thanh thải qua gan của methylprednisolon có thể bị ảnh hưởng; do đó cần có sự điều chỉnh tương ứng liều dùng của methylprednisolon. Có thể các phản ứng có hại khi dùng riêng mỗi thuốc của một trong hai thuốc sẽ dễ xảy ra hơn khi dùng đồng thời.

Những thuốc không có hiệu ứng qua trung gian CYP3A4 – Các tương tác và ảnh hưởng khác xảy ra với methylprednisolon được trình bày trong bảng 1.

Bảng 1: Những tương tác/ảnh hưởng quan trọng của các thuốc hoặc hoạt chất với methylprednisolon

Phân loại thuốc – thuốc hoặc hoạt chất	Tương tác/Ảnh hưởng
Kháng khuẩn –       ISONIAZID	CHẤT ỨC CHẾ CYP3A4. Ngoài ra, methylprednisolon có thể làm tăng tốc độ acetyl hóa và độ thanh thải isoniazid
Kháng sinh, thuốc kháng lao RIFAMPICIN	Chất cảm ứng CYP3A4
Thuốc chống đông (dạng uống)	Tác dụng của methylprednisolon trên thuốc chống đông đường uống biến đổi. Đã có nhiều báo cáo về việc tăng hay giảm tác dụng của thuốc chống đông khi dùng chung với corticosteroid. Chính vì vậy, phải kiểm tra các chỉ số đông máu để duy trì tác dụng mong muốn của thuốc chống đông
Thuốc chống co giật –       CARBAMAZEPIN	Chất cảm ứng CYP3A4  (và là cơ chất)
Thuốc chống co giật –       PHENOBARBITAL –       PHENYTOIN	Chất cảm ứng CYP3A4
Thuốc kháng cholinergic –       CHẸN THẦN KINH CƠ	Các corticoid có thể làm ảnh hưởng đến tác dụng của các thuốc kháng cholinergic 1.    Đã có báo cáo về bệnh cơ cấp tính khi sử dụng liều cao các corticosteroid với các thuốc kháng cholinergic như các thuốc chẹn thần kinh cơ 2.    Đã có báo cáo về tính đối kháng về tác dụng ức chế thần kinh cơ của pancuronium và vecuronium trên bệnh nhân dùng corticosteroid. Tương tác này có thể xảy ra với tất cả các chất chẹn thần kinh cơ có tính cạnh tranh
Thuốc ức chế enzyme cholinesterase	Steroid có thể làm giảm các tác dụng của thuốc ức chế enzym cholinesterase dùng trong điều trị chứng nhược cơ
Thuốc chống tiểu đường	Vì corticosteroid có thể làm tăng nồng độ glucose trong máu, cần điều chỉnh liều lượng thuốc chống tiểu đường
Thuốc chống nôn –       APREPITANT –       FOSAPREPITANT	Ức chế CYP3A4 (và là cơ chất)
Thuốc kháng nấm –       ITRACONAZOL –       KETOCONAZOL	Ức chế CYP3A4 (và là cơ chất)
Thuốc ức chế aromatase –       AMINOGLUTETHIMID	Ức chế thượng thận gây ra do aminoglutethimid có thể làm trầm trọng thêm những thay đổi về nội tiết phát sinh từ liệu pháp glucocorticoid kéo dài
Thuốc chẹn kênh Calci DILTIAZEM	Ức chế CYP3A4 (và là cơ chất)
Thuốc tránh thai (dạng uống) ETHINYLESTRADIOL/ NORETHINDRON	Ức chế CYP3A4 (và là cơ chất)
Nước ép bưởi	Ức chế CYP3A4
Thuốc ức chế miễn dịch –       CYCLOSPORIN	Ức chế CYP3A4 (và là cơ chất) 1/ Khi dùng đồng thời cyclosporine với methylprednisolon thì xuất hiện sự ức chế chuyển hóa lẫn nhau; vì vậy các phản ứng có hại khi dùng riêng mỗi thuốc của một trong hai thuốc sẽ dễ xảy ra hơn 2/ Đã có báo cáo về hiện tượng co giật xảy ra khi dùng đồng thời methylprednisolon và cyclosporin
Thuốc ức chế miễn dịch –       CYCLOPHOSPHAMID –       TACROLIMUS	Cơ chất của CYP3A4
Thuốc kháng sinh họ macrolide –       CLARITHROMYCIN –       ERYTHROMYCIN	Ức chế CYP3A4 (và là cơ chất)
Thuốc kháng sinh họ macrolide –       TROLEANDOMYCIN	Ức chế CYP3A4
NSAID (thuốc kháng viêm phi steroid) ASPIRIN (acetylsalicylic) liều cao	1/ Tỷ lệ chảy máu và loét dạ dày có thể tăng khi dùng methylprednisolon cùng với các thuốc NSAID 2/ Methylprednisolon có thể làm tăng độ thanh thải của aspirin liều cao, dẫn đến giảm nồng độ salicylat huyết thanh. Ngừng điều trị bằng methylprednisolon có thể làm tăng nồng độ salicylat trong huyết thanh, dẫn đến tăng nguy cơ ngộ độc salicylat.
Thuốc làm giảm kali	Khi sử dụng corticosteroid đồng thời với các loại thuốc làm giảm kali (như là thuốc lợi tiểu thiazid hoặc thuốc lợi tiểu quai), bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ sự xuất hiện của chứng hạ kali huyết.  Nguy cơ hạ kali huyết cũng tăng khi sử dụng đồng thời corticosteroid với amphotericin B, các xanthen hoặc thuốc chủ vận beta 2.
Thuốc kháng virus Các thuốc ức chế HIV-protease	Ức chế CYP3A4 (và là cơ chất) 1/ Các chất ức chế protease như là Indinavir và ritonavir có thể làm tăng nồng độ corticosteroid trong huyết tương. 2/ Các corticosteroid có thể làm tăng sự chuyển hóa của các thuốc ức chế HIV-protease dẫn tới tăng nồng độ trong huyết tương

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN (ADR):

Tần suất xảy ra các phản ứng phụ được phân loại như sau:

Rất thường gặp (ADR ≥ 1/10)

Thường gặp (1/10 > ADR ≥ 1/100)

Ít gặp (1/100> ADR ≥ 1 / 1000)

Hiếm gặp (1 / 1000> ADR ≥ 1 / 10000)

Rất hiếm gặp (ADR <1 / 10000)

Không xác định tần suất

Phân loại theo hệ cơ quan	Tần suất gặp	Tác dụng không mong muốn
Nhiễm khuẩn và lây nhiễm	Thường gặp	Nhiễm khuẩn (bao gồm tăng tính nhạy cảm và mức độ nghiêm trọng của nhiễm khuẩn cùng với việc che dấu một vài dấu hiệu nhiễm khuẩn)
	Không xác định tần suất	Nhiễm khuẩn cơ hội; tái phát lao tiềm ẩn; viêm màng ngoài tim
Rối loạn máu và hệ bạch huyết	Không xác định tần suất	Tăng bạch cầu
Các rối loạn hệ miễn dịch	Không xác định tần suất	Mẫn cảm với thuốc (bao gồm phản ứng phản vệ) Giảm phản ứng với các test da
Các rối loạn nội tiết	Thường gặp	Hội chứng Cushing
	Không xác định tần suất	Suy chức năng tuyến yên
Bướu lành tính, bướu ác tính và không được xác định (bao gồm u nang và polyp)	Không xác định tần suất	Kaposi’s sarcoma
Các rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng	Thường gặp	Giữ natri, giữ nước
	Không xác định tần suất	Nhiễm toan chuyển hóa; hạ kali huyết; rối loạn lipid máu; giảm dung nạp; tăng nhu cầu insulin (hoặc các yếu tố hạ đường huyết ở bệnh nhân tiểu đường); u mỡ; tăng ngon miệng (có thể dẫn tới sự tăng cân); u mỡ ngoài màng cứng tủy sống
Các rối loạn tâm thần	Thường gặp	Rối loạn cảm xúc (bao gồm tâm trạng chán nản và tâm trạng sảng khoái)
	Không xác định tần suất	Rối loạn tâm thần (bao gồm hưng cảm, ảo tưởng, ảo giác và tâm thần phân liệt, hành vi loạn thần); rối loạn cảm xúc (bao gồm cảm xúc không ổn định , phụ thuộc về tinh thần, có ý định tự sát); rối loạn tâm lý; thay đổi tính cách; trạng thái lú lẫn; lo âu; dao động tính khí; mất ngủ; cáu gắt
Các rối loạn hệ thần kinh	Không xác định tần suất	Tăng áp lực nội sọ (với bệnh phù gai thị (tăng áp lực nội sọ lành tính)); co giật; mất trí nhớ; rối loạn nhận thức; chóng mặt; đau đầu.
Các rối loạn về mắt	Thường gặp	Đục thủy tinh thể
	Không xác định tần suất	Cườm nước; lồi mắt; mỏng giác mạc; mỏng võng mạc; bệnh hắc võng mạc trung tâm thanh dịch
Các rối loạn tai và tai trong	Không xác định tần suất	Chóng mặt
Các rối loạn về tim	Không xác định tần suất	Suy tim sung huyết (với bệnh nhân nhạy cảm); vỡ cơ tim sau nhồi máu cơ tim
Các rối loạn về mạch	Thường gặp	Cao huyết áp
	Không xác định tần suất	Huyết áp thấp; thuyên tắc và huyết khối động mạch
Các rối loạn hệ hô hấp, ngực và trung thất	Không xác định tần suất	Thuyên tắc phổi; nấc
Các rối loạn tiêu hóa	Thường gặp	Loét đường tiêu hóa (có khả năng thủng và xuất huyết đường tiêu hóa)
	Không xác định tần suất	Thủng ruột; xuất huyết dạ dày; viêm tụy; viêm loét thực quản; viêm thực quản; đau bụng; tiêu chảy; chứng khó tiêu; buồn nôn
Các rối loạn gan – mật	Không xác định tần suất	Men gan tăng (ví dụ tăng alanin aminotransferase, tăng aspartat aminotransferase)
Các rối loạn trên da và mô dưới da	Thường gặp	Teo da, mụn trứng cá
	Không xác định tần suất	Phù mạch; chứng rậm lông; đốm xuất huyết; vết bầm máu; ban đỏ; tăng tiết mồ hôi; rạn da; phát ban; ngứa; mề đay; giãn mao mạch
Các rối loạn cơ xương và mô liên kết	Thường gặp	Yếu cơ; chậm lớn
	Không xác định tần suất	Đau cơ; bệnh về cơ; teo cơ; loãng xương; hoại tử xương; gãy xương bệnh lý; bệnh khớp do nguyên nhân thần kinh; đau khớp
Các rối loạn hệ sinh sản và vú	Không xác định tần suất	Kinh nguyệt không đều
Các rối loạn chung và tại nơi điều trị	Thường gặp	Chậm lành vết thương
	Không xác định tần suất	Phù ngoại biên; mệt mỏi; khó ở; hội chứng cai thuốc – giảm liều corticosteroid đột ngột sau điều trị kéo dài có thể dẫn đến suy thượng thận cấp tính; hạ huyết áp và tử vong (xem phần các trường hợp thận trọng khi sử dụng thuốc)
Cận lâm sàng	Thường gặp	Giảm kali máu
	Không xác định tần suất	Tăng áp lực nội nhãn; giảm cân bằng carbohydrat; tăng canxi niệu; tăng phosphatase kiềm trong máu; tăng ure trong máu; giảm phản ứng với test da
Các biến chứng về phẫu thuật, vết thương, ngộ độc	Không xác định tần suất	Đứt dây chằng (đặc biệt là gân Achilles); Gãy xương sống do chèn ép

Hướng dẫn cách xử trí ADR:

– Trong những chỉ định cấp, nên sử dụng glucocorticoid với liều thấp nhất và trong thời gian ngắn nhất có hiệu lực lâm sàng.

– Sau điều trị dài ngày với glucocorticoid, nếu ức chế trục đồi – tuyến yên – thượng thận có khả năng xảy ra, điều cấp bách là phải giảm liều glucocorticoid từng bước một, thay vì ngừng đột ngột.

– Áp dụng chế độ điều trị tránh tác động liên tục của những liều thuốc có tác dụng dược lý. Dùng một liều duy nhất trong ngày gây ít ADR hơn những liều chia nhỏ, và liệu pháp cách ngày là biện pháp tốt để giảm thiểu sự ức chế tuyến thượng thận và những ADR khác. Trong liệu pháp cách ngày, dùng một liều duy nhất cứ 2 ngày một lần, vào buổi sáng.

– Theo dõi và đánh giá định kỳ những thông số về loãng xương, tạo huyết, dung nạp glucose, những tác dụng trên mắt và huyết áp.

– Dự phòng loét dạ dày và tá tràng bằng các thuốc kháng thụ thể H₂ – histamin khi dùng liều cao methylprednisolon toàn thân.

– Tất cả người bệnh điều trị dài hạn với glucocorticoid cần bổ sung calci để dự phòng loãng xương.

– Những người có khả năng bị ức chế miễn dịch do glucocorticoid cần được cảnh báo về khả năng dễ bị nhiễm khuẩn.

– Những người bệnh sắp được phẫu thuật có thể phải dùng bổ sung glucocorticoid vì đáp ứng bình thường với stress đã bị giảm sút do ức chế trục đồi – tuyến yên – thượng thận.

QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬ TRÍ:                   

– Những triệu chứng quá liều gồm biểu hiện hội chứng Cushing (toàn thân), yếu cơ (toàn thân), và loãng xương (toàn thân), tất cả chỉ xảy ra khi dùng glucocorticoid dài hạn.

– Khi sử dụng liều quá cao trong thời gian dài, tăng năng vỏ tuyến thượng thận và ức chế tuyến thượng thận có thể xảy ra. Trong những trường hợp này cần cân nhắc để có quyết định đúng đắn tạm ngừng hoặc ngừng hẳn việc dùng glucocorticoid.