RAVONOL

Hội chứng hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN): là thể dị ứng thuốc nặng nhất, gồm:

• Các tổn thương đa dạng ở da: ban dạng sởi, ban dạng tinh hồng nhiệt, hồng ban hoặc các bọng nước bùng nhùng, các tổn thương nhanh chóng lan toả khắp người

• Tổn thương niêm mạc mắt: viêm giác mạc, viêm kết mạc mủ, loét giác mạc.

• Tổn thương niêm mạc đường tiêu hoá: viêm miệng, trợt niêm mạc miệng, loét hầu, họng thực quản, dạ dày, ruột

• Tổn thương các niêm mạc sinh dục, tiết niệu.

• Ngoài ra có các triệu chứng toàn thân trầm trọng như: sốt, xuất huyết đường tiêu hóa, viêm gan, viêm cầu thận, viêm phổi…với tỉ lệ tử vong cao là 15-30%.

Ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP): mụn mủ vô trùng nhỏ phát sinh trên nền hồng ban lan rộng, chủ yếu ở các nếp gấp như nách, bẹn và mặt, sau đó có thể lan rộng toàn thân. Triệu chứng toàn thân thường có là sốt, xét nghiệm máu bạch cầu múi trung tính tăng cao.

Khi phát hiện những dấu hiệu phát ban trên da đầu tiên hoặc bất kỳ dấu hiệu phản ứng quá mẫn nào khác, bệnh nhân cần phải ngưng sử dụng thuốc. Người đã từng bị các phản ứng da nghiêm trọng do paracetamol gây ra thì không được dùng thuốc trở lại và đến khi khám chữa bệnh cần phải thông báo cho nhân viên y tế biết những điều này

SỬ DỤNG CHO PHỤ NỮ MANG THAI VÀ CHO CON BÚ

• Chỉ nên sử dụng thuốc ở người mang thai khi thật sự cần thiết. Tránh dùng phối hợp thuốc với ethanol cho người còn bú.

• Loratadin và chất chuyển hóa descarboethoxyloratadin được tiết vào sữa mẹ. Nếu cần sử dụng thuốc cho người cho con bú, chỉ có thể dùng liều thấp trong thời gian ngắn

TÁC DỤNG CỦA THUỐC KHI VẬN HÀNH MÁY MÓC TÀU XE

• Dùng thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc do thuốc có tác dụng ức chế thần kinh trung ương của dextromethorphan

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN (ADR):
Thường gặp: Thường là ban đỏ hoặc mày đay, nhưng đôi khi nặng hơn và có thể kèm theo sốt do thuốc và thường tổn thương niêm mạc. Đau đầu, khô miệng, mệt mỏi, chóng mặt, nhịp tim nhanh, buồn nôn.

Ít gặp: Loạn tạo máu (giảm bạch cầu trung tính, giảm toàn thể huyết cầu, giảm bạch cầu), thiếu máu. Bệnh thận, độc tính thận khi lạm dụng dài ngày. Khô mũi và hắt hơi.

Hiếm gặp: Phản ứng quá mẫn, tâm thần. Tim đập nhanh, loạn nhịp nhánh trên thất, đánh trống ngực. Chức năng gan bất bình thường, kính nguyệt không đều và chướng phình vú. Hành vi kỳ quặc do ngộ độc, ức chế thần kinh trung ương và suy hô hấp có thể xảy ra khi dùng liều quá cao.
Hội chứng Stevens-Johnson (SJS), hội chứng da nhiễm độc (TEN) hay hội chứng Lyell, hội chứng ngoài ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP) có thể xảy ra khi dùng acetaminophen mặc dù tỷ mắc phải là không cao.

Thông báo cho bác sĩ hoặc dược sĩ về các tác dụng không mong muốn khi dùng thuốc

QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬ TRÍ:
Triệu chứng:
Liên quan đến paracetamol: Buồn nôn, nôn, và đau bụng thường xảy ra trong vòng 2 – 3 giờ sau khi uống liều độc của thuốc. Methemoglobin – máu, dẫn đến chứng xanh tím da, niêm mạc và móng tay (ở một đầu thiếu tác dụng sinh học độc cấp tính dẫn chất p – aminophenol. Khi bị ngộ độc nặng, ban đầu có thể có kích thích hệ thần kinh trung ương, kích động, và mê sảng. Tiếp theo có thể là các ức chế hệ thần kinh trung ương, suy gan, co giật, rối loạn nhịp tim, mạch nhanh, yếu, huyết áp thấp, và suy tuần hoàn.

Liên quan đến loratadin: Buồn ngủ, nhịp tim nhanh, nhức đầu
Liên quan đến dextromethorphan hydrobromid: Buồn nôn, nôn, buồn ngủ, ngứa, nổi mẩn, run rẩy, rung giật nhãn cầu, ảo giác, lú lẫn, mất điều hoà, hôn mê sâu, suy hô hấp, co giật.

Xử trí:
Liên quan đến paracetamol: Cần rửa dạ dày trong mọi trường hợp. Liệu pháp giải độc là dùng những hợp chất sulfhydryl, có lẽ tác động một phần do bổ sung dự trữ glutathion ở gan 
Liên quan đến loratadin: Trường hợp quá liều loratadin cấp, gây nôn bằng siro ipeca để thảo sạch dạ dày ngay. Dùng than hoạt sau khi gây nôn có thể giúp ích để ngăn ngừa hấp thu loratadin.
Liên quan đến dextromethorphan hydrobromid: Dùng naloxon 2 mg tiêm tĩnh mạch, cho dùng nhắc lại nếu cần tới tổng liều 10 mg

DƯỢC LỰC HỌC

Nhóm tác dụng dược lý: Thuốc phối hợp 3 thành phần: Paracetamol là thuốc giảm đau, hạ sốt với Dextromethorphan hydrobromid là thuốc giảm ho có tác dụng lên trung tâm ho ở hành não và Loratadin là thuốc kháng histamin 3 vòng có tác dụng kéo dài, đối kháng chọn lọc trên thụ thể H1 ngoại biên và không có tác dụng làm dịu thần kinh trung ương (không gây an thần)

Mã ATC: R05DA20

Paracetamol:
Paracetamol (acetaminophen hay N-acetyl p-aminophenol) là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm đau – hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin, tuy vậy, khác với aspirin, paracetamol không có hiệu quả điều trị viêm. Với liều ngang nhau tính theo gam, paracetamol có tác dụng giảm đau và hạ sốt tương tự như aspirin.
Paracetamol làm giám thân nhiệt ở người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở người bình thường. Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lưu lượng máu ngoại biên.
Paracetamol, với liều điều trị, ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp, không làm thay đổi cân bằng acid – base, không gây kích ứng, xước hoặc chảy máu dạ dày như khi dùng salicylat, vi paracetamol không tác dụng trên cyclooxygenase toàn thân, chỉ tác động đến cyclooxygenase/prostaglandin của hệ thần kinh trung ương. Paracetamol không có tác dụng trên tiểu cầu hoặc thời gian chảy máu.
Khi dùng quá liều paracetamol một chất chuyển hóa là N- acetyl – benzoquinonimin gây độc nặng cho gan. Liều bình thường, paracetamol dung nạp tốt, không có nhiều tác dụng phụ của aspirin. Tuy vậy, quá liều cấp tỉnh (trên 10 g) làm thương tổn gan gây chết người, và những vụ ngộ độc và tự vẫn bằng
paracetamol đã tăng lên một cách đáng lo ngại trong những năm gần đây. Ngoài ra, nhiều người trong đó có cả thấy thuốc, dường như không biết tác dụng chống viêm kém của paracetamol.
Loratadin:
Loratadin là thuốc kháng histamin 3 vòng có tác dụng kéo dài đối kháng chọn lọc trên thụ thể H1 ngoại biên và không có tác dụng làm dịu trên thần kinh trung ương. Loratadin thuộc nhóm thuốc đối kháng thụ thể H1 thế hệ thứ hai (không an thần).
Loratadin có tác dụng làm nhẹ bớt triệu chứng của viêm mũi và viêm kết mạc dị ứng do giải phóng histamin. Loratadin còn có tác dụng chống ngứa và nói mày đay liên quan đến histamin. Tuy nhiên, loratadin không có tác dụng bảo vệ hoặc trợ giúp lâm sàng đối với trường hợp giải phóng histamin nặng như choáng phản vệ. Trong trường hợp đó, điều trị chủ yêu là dùng adrenalin và corticosteroid.
Thuốc kháng histamin không có vai trò trong điều trị hen.
Những thuốc đối kháng H1 thế hệ thứ hai (không an thần) như. Terfenadin, astemizol, loratadin, không phân bố vào não, khi dùng thuốc với liều thông thường. Do đó, loratadin không có tác dụng an thần, ngược với tác dụng phụ an thần của các thuốc kháng histamin thế hệ thứ nhất.
Để điều trị viêm mũi dị ứng và mày đay, loratadin có tác dụng nhanh hơn astemizol và có tác dụng như azatadin, cetirizin, chlopheniramin, clemastin, terfenadin và mequitazin. Loratadin có tần suất tác dụng phụ, đặc biệt đối với hệ thần kinh trung ương, thấp hơn những thuốc kháng histamin thuộc thế hệ thứ hai khác.
Vì vậy, loratadin dùng ngày một lần, tác dụng nhanh, đặc biệt không có tác dụng an thần, là thuốc lựa chọn đầu tiên để điều trị viêm mũi dị ứng hoặc mày đay dị ứng.
Những thuốc kháng histamin không có tác dụng chữa nguyên nhân mà chỉ trợ giúp làm nhẹ bớt triệu chứng. Bệnh viêm mũi dị ứng có thể là bệnh mạn tính và tái diễn; để điều trị thành công thường phải dùng các thuốc kháng histamin lâu dài và ngắt quãng, và sử dụng thêm những thuốc khác như glucocorticoid thể kết hợp loratadin với pseudoephedrin hydroclorid để làm nhẹ bớt triệu chứng ngạt mũi trong điều dùng theo đường hít, và dùng kéo dài.
Có thể kế hợp loratadin với pseudoephedrin HCl để làm nhẹ bớt triệu chứng ngạt mũi trong điều trị viêm mũi dị ứng có kèm ngạt mũi.
Dextromethorphan:
Dextromethorphan hydrobromid là thuốc giảm ho có tác dụng lên trung tâm ho ở hành não. Mặc dù cầu trúc hóa học có liên quan đến morphin, nhưng dextromethorphan không có tác dụng giảm đau và nói chung rất ít tác dụng an thần.
Dextromethorphan được dùng giảm ho nhất thời do kích thích nhẹ ở phê quân và họng như cảm lạnh
thông thường hoặc hít phải các chất kích thích. Dextromethorphan có hiệu quả nhất trong điều trị ho mạn tính, không có đơm. Thuốc thường được dùng phối hợp với nhiều chất khác trong điều trị triệu chứng đường hô hấp trên. Thuốc không có tác dụng long đờm.
Hiệu lực của dextromethorphan gần tương đương với hiệu lực của codein. So với codein, dextromethorphan ít gây tác dụng phụ ở đường tiêu hóa hơn. Với liều điều trị, tác dụng chống họ của thuốc kéo dài được 5 – 6 giờ. Độc tính thấp, nhưng với liều rất cao có thể gây ức chế hệ thần kinh trung ương.
DƯỢC ĐỘNG HỌC

Paracetamol:
– Paracetamol được hấp thu nhanh chóng và hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Thức ăn có thể làm viên nên giải phóng kéo dài, paracetamol chậm được hấp thu một phần và thức ăn giàu carbon hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của paracetamol. Nồng độ đình trong huyết tương đạt được trong vòng 30 – 60 phút sau khi uống với liều điều trị.
– Paracetamol phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của cơ thể. Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết tương.
– Nửa đời huyết tương của paracetamol là 1,25 – 3 giờ, có thể kéo dài với liều gây độc hoặc ở người bệnh có tổn thương gan.
– Sau liều điều trị, có thể tìm thấy 90% – 100% thuộc trong nước tiểu trong ngày thứ nhất, chủ yếu sau khi liên hợp trong gan với acid glucuronic (khoảng 60%), acid sulfuric (khoảng 35%), hoặc cystein (khoảng 3%); cũng phát hiện thầy một lượng nhỏ chất chuyến hóa hydroxyl hóa và khử acetyl. Trẻ nhỏ ít khả năng glucuro liên hợp với thuốc hơn so với người lớn.
– Paracetamol bị N-hydroxyl hóa bởi cytochrom P450 để tạo nên N-acetyl-benzoquinonimin, một chất trong glutathion và như vậy bị khử hoạt tỉnh. Tuy nhiên, nếu uống liều cao paracetamol, chất chuyển hóa trung gian có tính phản ứng cao. Chất chuyển hóa này bình thường phản ứng với các nhóm sulfhydryl này được tạo thành với lượng đủ để làm cạn kiệt glutathion của gan; trong tình trạng đó, phản ứng của nó với nhóm sulfhydryl của protein gan tăng lên, có thể dẫn đến hoại tử gan.
Loratadin:
– Loratadin hàp thu nhanh sau khi uồng. Nồng độ đỉnh trong huyết tương trung bình của Loratadin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó (descarboethoxyloratadin) tương ứng là 1,5 và 3,7 giờ. 97% loratadin liên đời của thuốc biên đối nhiều giữa các cá thể, không bị ảnh hưởng bởi ure máu, tăng lên ở người cao tuổi kết với protein huyết tương. Nửa đời của loratadin là 17 giờ và của descarboethoxyloratadin là 19 giờ. Nửa và người xơ gan.
– Độ thanh thái của thuốc là 57 – 142 ml/phút/kg và không bị ảnh hưởng bởi ure máu nhưng giảm ở người bệnh xơ gan. Thể tích phân bố của thuốc là 80-120 lít/kg.
– Loratadin chuyển hóa nhiều khi qua gan lần đầu bởi hệ enzym microsom cytochrom P450; Loratadin chủ yêu chuyển hóa thành descarboethoxyloratadin, là chất chuyến hóa có tác dụng dược lý. Khoảng 80% tổng liều của loratadin bài tiết ra nước tiểu và phân ngang nhau, dưới dạng chất chuyển hóa, trong vòng 10 ngày.
– Sau khi uồng loratadin, tác dụng kháng histamin của thuốc xuất hiện trong vòng 1 – 4 giờ, đạt tôi đa sau 8 – 12 giờ, và kéo dài hơn 24 giờ. Nồng độ của loratadin và descarboethoxyloratadin đạt trạng thái ổn định phần lớn người bệnh vào khoảng ngày thứ 5 dùng thuốc.
Dextromethorphan hydrobromid:
Dextromethorphan hydrobromid được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá và có tác dụng trong vòng 15 – 30 phút sau khi uống, kéo dài 6 – 8 giờ (12 giờ dưới dạng giải phóng chậm). Thuốc được chuyển hóa ở gan và bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi và các chất chuyển hóa demethyl, trong số đó có dextrorphan cũng có tác dụng giảm ho nhẹ.

TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC

• Dùng dài ngày liều cao paracetamol làm tăng tác dụng chống đông của coumarin và dẫn chất indandion. Uống rượu quá nhiều hoặc dài ngày có thể làm tăng nguy cơ paracetamol gây độc cho gan

• Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở người bệnh đang sử dụng đồng thời phenothiazine và liệu pháp hạ nhiệt

• Isoniazid và các thuốc chống lao làm tăng độc tính của paracetamol đối với gan

• Thuốc chống co giật (phenytoin, barbiturat, carbamazepin) gây cảm ứng enzyme ở microsom gan,
  → tăng chuyển hóa paracetamol → tăng sản sinh chất chuyển hóa gây độc gan → tăng nguy cơ gây độc gan.

• Tránh dùng đồng thời thuốc với các thuốc cholestyramin do cholestyramin làm giảm tốc độ hấp thu paracetamol.

• Metoclopramid và domperidon: Sự hấp thu paracetamol được tăng lên khi dùng chung với metoclopramid hoặc domperidon.

• Probenecid có thể làm giảm độ thải trừ của paracetamol → tăng thời gian nửa đời trong huyết tương của paracetamol.

• Loratadin chuyển hóa bởi hệ cytochrome P450 isoenzym CYP3A4 và CYP2D6, vì vậy sử dụng đồng thời các chất ức chế các enzyme này (như ketoconazol, erythromycin, fluconazol, cimetidin, quinidin, fluoxetin…) → Tạo ra thay đổi về nồng độ loratadin trong huyết tương và có thể có tác dụng không mong muốn

• Điều trị đồng thời cimetidin và loratadin dẫn đến tăng nồng độ loratadin lên 60%, do cimetidin ức chế chuyển hoá của loratadin

• Điều trị đồng thời ketconazol và loratadin dẫn đến tăng nồng độ loratadin lên gấp 3 lần, do ketoconazol ức chế enzym CYP3A4

• Điều trị đồng thời erythromycin và loratadin dẫn đến tăng nồng độ loratadin trong huyết tương

• Thuốc có chứa dextromethorphan hydrobromid vi thể không dùng đồng thời với các thuốc ức chế monoamine oxidase (MAO), thuộc các chất tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) hoặc các thuốc khác dùng cho trầm cảm, tâm thần; hoặc tình trạng rối loạn cảm xúc; hoặc bệnh Parkinson hoặc đã dùng các thuốc trên trong vòng 2 tuần. Nếu bạn không chắc chắn các loại thuốc này hãy hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ trước khi dùng sản phẩm này.

• Dextromethorphan được chuyển hóa chính nhờ cytochrom P450 isoenzym CYP2D6 ở gan. Việc sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế men CYP2D6 có thể làm tăng nồng độ dextromethorphan trong cơ thể lên cao hơn bình thường. Điều này làm tăng tác dụng không mong muốn của dextromethorphan (kích thích thần kinh, rối loạn tri giác như ảo giác âm thanh và thị giác có các mức độ khác nhau) và tăng nguy cơ hội chứng serotonin. Các chất ức chế của men CYP2D6 bao gồm fluoxetin, paroxetin, quinidin và terbinafin. Trong đó sử dụng đồng thời với quinidin, nồng độ dextromethorphan trong huyết tương tăng 20 lần, làm tăng tác dụng phụ của chất này đối với hệ thần kinh trung ương. Amiodaron, flecainid và các thuốc khác như sertralin, bupropion, methadon, cinacalcet, haloperidol, perphenazin và thioridazin cũng làm tăng nồng độ của dextromethorphan ở gan, làm tăng nồng độ chất này trong huyết tương và tăng các tác dụng không mong muốn của dextromethorphan. Nên cân nhắc sử dụng thuốc đối với các thuốc ức chế CYP2D6 và dược phẩm tương tác, cần theo dõi bệnh nhân và cần phải giảm liều dextromethorphan.

HẠN DÙNG: 36 tháng kể từ ngày sản xuất.
BẢO QUẢN: Nơi khô mát, nhiệt độ dưới 30°C, tránh ánh sáng.